中國成人血脂異常防治指南

2019-03-14 12:08:50

中國成人血脂異常防治指南(一)引言

www.51kang.com 2008-2-13 14:10:30 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會

心血管病已成為我國城市和鄉村人群的第一位死亡原因,我國心血管病的特點是腦卒中高發而冠心病發病率較低,但近20餘年冠心病發病率和死亡率逐步上升;在經濟發展較快的大城市如北京,監測結果顯示,從1984年到1999年出血性腦卒中發病率呈明顯下降趨勢,而缺血性腦卒中發病率卻明顯上升,預示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發病率正在升高。我國的佇列研究表明,血清總膽固醇(total cholesterol,TC)或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol,LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。為此,對血脂異常的防治必須及早給予重視。

中國人群血脂水平和血脂異常患病率雖然尚低於多數西方國家,但隨著社會經濟的發展,人民生活水平的提高和生活方式的變化,人群平均的血清TC水平正逐步升高。與此同時,與血脂異常密切相關的糖尿病和代謝綜合徵在我國也十分常見。調查發現中國人群血清脂質水平和異常率存在明顯的地區差異,血清TC和LDL-C升高率的分布特點是城市顯著高於農村,大城市高於中小城市,富裕農村高於貧窮農村,與社會經濟發展水平密切相關,提示我們在經濟轉型期血脂異常防治工作面臨的挑戰和機遇並存。TC和LDL-C升高率在男性和女性都隨年齡增高,到50~69歲組到高峰,70歲以後略有降低,50歲以前男性高於女性,CO歲以後女性明顯增高,甚至高於男性(附屬檔案2: 2002年全國營養與健康調查血脂在人群中的水平及分布狀況)。這些分布特點表明血脂異常的防治應以城市和富裕農村、中年男性和更年期以後女性為重點。

在1996年底全國血脂研討會的基礎上成立了中國血脂異常防治對策專題組,1997年在有關方面專家共同討論的基礎上提出了《血脂異常防治建議》,旨在為各級醫務人員在防治實踐中提供科學依據。1998年對全國多家心血管病專科醫院、省部級醫院、地縣區級醫院和鄉村醫院或衛生所1573名醫務人員進行調查,結果顯示,對血脂合適範圍的回答正確率僅30%~52%,對開始膳食治療的血脂水平的回答正確率僅12%~13%,對開始藥物治療的血脂水平和血脂控制目標的回答正確率不及25%。2000年對12個大城市25家三級甲等醫院就診的2136例高膽固醇血症患者的調查顯示,按照《血脂異常防治建議》的標準血脂控制的達標率只有26.5%,其中冠心病患者的達標率僅16.6%。以上數據提示,我國醫務人員的血脂知識水平和患者的血脂異常控制狀況都遠沒有達到《血脂異常防治建議》的要求,這種狀況與近年來血脂水平和異常率節節升高的形勢成為鮮明對比。

從1997年至今,國內外關於血脂異常的研究取得很大進展,當年制定《血脂異常防治建議》時國內的研究資料和科學證據很少,現在國內的流行病學前瞻性研究已取得隨訪10年和20年的結果,不僅證明了血脂異常的確是中國人群缺血性心血管病發病的獨立危險因素,還可以多因素地評估發病的相對和絕對危險,為確定血脂異常的診斷標準提供量化的依據,使據此而制訂的指南更切合我國的實際,而不必再盲目套用其他國家的指南。然而,國際上血脂防治研究的進展和經驗也為我們提供了有價值的參考,例如糖尿病、代謝綜合徵和致動脈粥樣硬化血脂異常的關係,非藥物干預在血脂異常防治中的重要地位,多因素評估在血脂異常防治中的具體套用,對高脂血症患者的臨床治療、人群防治與公共衛生策略的關係,血脂異常防治的循證醫學研究成就等。在這些進展的基礎上,制定《中國成人血脂異常防治指南》的條件基本成熟。

血脂異常作為脂質代謝障礙的表現,也屬於代謝性疾病,但其對健康的損害則主要在心血管系統,導致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。因此,本指南中既包括在一般人群中預防血脂異常的發生,也包括已有血脂異常者的治療。血脂異常作為動脈粥樣硬化的主要致病因素,指南必須涉及如何防止血脂異常者發展為冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病,也涉及如何對已有冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的患者進行調脂治療。

本指南由中華醫學會心血管病學分會、糖尿病學分會、內分泌學分會、檢驗分會和衛生部心血管病防治中心血脂異常防治委員會共同起草。指南將作為多學科專家根據目前循證醫學的證據而達成的共識來指導我國血脂異常的防治工作。

血脂與脂蛋白

血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯(triglyceide,TG)和類脂如磷脂等的總稱。與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇和TG,其他還有游離脂肪酸(FFA)和磷脂等。在人體內膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯形式存在。TG是甘油分子中的三個羥基被脂肪酸酯化而形成。循環血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質即載脂蛋白(apolipoprotein,ap)結合形成脂蛋白,才能被運輸至組織進行代謝。

套用超速離心方法,可將血漿脂蛋白分為:乳糜微粒 (chylomicron,CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)。此外,還有一種脂蛋白稱為脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]。各類脂蛋白的物理特性、主要成分、來源和功能列於表1。

表1血漿脂蛋白的特性及功能

分類

水合密度

(g/ml)

顆粒大小(nm)

主要脂質

主要載脂蛋白

來源

功能

CM

VLDL

IDL

LDL

HDL

Lp(a)

< 0.950

<1.006

1.006-1.019

l.019一1.063

l.063-1.210

1.050-1.120

80-500

30-80

27-30

20-27

5-17

26

TG

TG

TG、膽固醇

膽固醇

磷脂、膽固醇

膽固醇

apoB48、apoAI、

apoA II

apoB100、apoE、

apoCs

apoB100、apoE

apo B100

apoAI、apoA II、

apoCs

apoB100 、Lp(a)

小腸合成

肝臟合成

VLDL中TG經脂酶水解後形成

VLDL和IDL中TG經脂酶水解形成

肝臟和小腸合成,CM和VLDL脂解後表面物衍生

肝臟合成後與LDL形成複合物

將食物中的TG和膽固醇從小腸轉運至其他組織

轉運TG至外周組織,經脂酶水解後釋放游離脂肪酸

屬LDL前體,部分經肝臟攝取

膽固醇的主要載體,經LDL受體介導攝取而被外周組織利用,與冠心病直接相關

促進膽固醇從外周組織移去,轉運膽固醇至肝臟或其他組織再分布,HDL-C與冠心病負相關

可能與冠心病相關

1.CM:CM是血液中顆粒最大的脂蛋白,含TG近90%,因而其密度也最低。正常人空腹12h後採血時,血清中無CM。餐後以及某些病理狀態下血液中含有大量的CM時,因其顆粒大能使光發生散射,血液外觀混濁。將含有CM的血清放在4℃靜置過夜,CM會漂浮到血清表面,狀如奶油,此為檢查有無CM存在的簡便方法。

2.VLDL:VLDL是由肝臟合成,其TG含量約占55%,膽固醇含量為20%,磷脂含量為15%,蛋白質含量約為10%。由於CM和VLDL中都是以含TG為主,所以將其統稱為富含TG的脂蛋白。在沒有CM存在的血清中,其TG的水平主要反映VLDL的多少。由於VLDL分子比CM小,空腹l2h的血清清亮透明,當空腹血清TG水平>3.39mmol/L (3O0mg/dl)時,血清才呈乳狀光澤直至混濁。

3.LDL:LDL由VLDL轉化而來,LDL顆粒中含膽固醇酯40%、游離膽固醇10%、TG6%、磷脂20%、蛋白質24%,是血液中膽固醇含量最多的脂蛋白,故稱為富含膽固醇的脂蛋白。血液中的膽固醇約60%是在LDL內,單純性高膽固醇血症時,血清膽固醇濃度的升高與血清LDL-C水平呈平行關係。由於LDL顆粒小,即使LDL-C的濃度很高,血清也不會混濁。LDL中載脂蛋白95%以上為apoB100。根據顆粒大小和密度高低不同,可將LDL分為不同的亞組分。LDL將膽固醇運送到外周組織,大多數LDL是由肝細胞和肝外的LDL受體進行分解代謝。

4.HDL:HDL主要由肝臟和小腸合成。HDL是顆粒最小的脂蛋白,其中脂質和蛋白質部分幾乎各占一半。HDL中的載脂蛋白以apoAI為主。HDL是一類異質性的脂蛋白,由於HDL顆粒中所含的脂質、載脂蛋白、酶和脂質轉運蛋白的量和質均不相同,採用不同分離方法,可將HDL分為不同的亞組分。這些HDL亞組分在形狀、密度、顆粒大小、電荷和抗動脈粥樣硬化特性等方面均不相同。HDL將膽固醇從周圍組織(包括動脈粥樣硬化斑塊)轉運到肝臟進行再循環或以膽酸的形式排泄,此過程稱為膽固醇逆轉運。

5.Lp(a):Lp(a)是利用免疫方法發現的一類特殊的脂蛋白。Lp(a)的脂質成分類似於LDL,但其所含的載脂蛋白部分除一分子apoB100外,還含有另一分子apo(a)。有關LP(a)合成和分解代謝的機制目前了解尚少。

血脂檢測及臨床意義

臨床上檢測血脂的項目較多,血脂的基本檢測項目為TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(high density Lipoprotein-cholesterol,HDL-C)和LDL-C。其他血脂項目如apoA I、apoB、Lp(a)等的檢測屬於研究項目,不在臨床基本檢測項目之列。

1.TC:TC是指血液申各脂蛋白所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有:(1)年齡與性別:TC水平常隨年齡而上升,但到70歲後不再上升甚或有所下降,中青年期女性低於男性,女性絕經後TC水平較同年齡男性高。(2)飲食習慣:長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可造成TC升高。(3)遺傳因素:與脂蛋白代謝相關酶或受體基因發生突變,是引起TC顯著升高的主要原因。

2.TG:臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。TG水平也受遺傳和環境因素的雙重影響。與TC不同,同一個體的TG水平受飲食和不同時間等因素的影響較大,所以同一個體在多次測定時,TG值可能有較大差異。人群中血清TG水平呈明顯的正偏態分布。

3. HDL-C:基礎研究證實,HDL能將外周組織如血管壁內膽固醇轉運至肝臟進行分解代謝,提示HDL具有抗動脈粥樣硬化作用。由於HDL所含成分較多,臨床上目前尚無方法全面地檢測HDL的量和功能,故通過檢測其所含膽固醇的量,間接了解血漿中HDL的多少。

4.LDL-C:LDL代謝相對較簡單,且膽固醇占LDL重量的50%左右,故目前認為,LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發生、發展的主要脂質危險因素。一般情況下,LDL-C與TC相平行,但TC水平也受HDL-C水平的影響,故最好採用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的危險性評估。上述影響TC的因素均可同樣影響LDL-C水平。

5.Apo AI:正常人群血清apo AI水平多在1.2~1.6g/L範圍內,女性略高於男性。HDL顆粒的蛋白質成分(載脂蛋白)約占50%,蛋白質中apo AI約占65%~75%,其他脂蛋白極少,所以血清apo AI可以反映HDL水平,與HDL-C呈明顯正相關,其臨床意義也大體相似。但是,HDL是一系列顆粒大小與組成不均一的脂蛋白,病理狀態下HDL亞組分及其組成成分常會發生變化,故apo AI的升、降也可能與HDL-C變化不完全一致。

6.apoB:正常人群中血清apo B多在0.8~1.lg/L範圍內。正常情況下,每一個LDL、IDL、VLDL和Lp(a)顆粒中均含有一分子apo B,因LDL顆粒占絕大多數,大約90%的apo B分布在LDL中。Apo B有apo B48,和apoB100兩種,前者主要存於CM中,後者主要存在LDL中。除特殊說明外,臨床常規測定的apo B通常指的是apo B100。血清apo B主要反映LDL水平,它與血清LDL-C水平呈明顯正相關,apo B

水平高低的臨床意義也與LDL-C相似。在少數情況下,可出現高apo B血症而LDL-C濃度正常的情況,提示血液中存在較多小而緻密的LDL(small low density lipoprotein,sLDL)。

7.Lp(a):血清Lp(a)濃度主要與遺傳有關,基本不受性別、年齡、體重、適度體育鍛鍊和大多數降膽固醇藥物的影響。正常人群中Lp(a)水平呈明顯偏態分布,雖然個別人可高達10OOmg/L以上,但80%的正常人在2OOmg/L以下,文獻中的平均數多在120~180mg/L,中位數則低於此值。通常以300mg/L為重要分界,高於此水平者患冠心病的危險性明顯增高。臨床上用於Lp(a)檢測的方法尚未標準化。

8.sLDL:血漿中LDL的顆粒大小不均,每一個體都有大、中、小顆粒LDL。己證明血漿TG水平與LDL顆粒結構有關。當TG<1.7Ommol/L(l5Omg/dl)時,大而輕的LDL較多,血漿電泳時LDL譜呈“A”型;當TG>1.7Ommol/L時,sLDL水平升高,LDL譜呈“B”型,並伴隨血漿apo B水平升高,HDL-C及apo AI水平降低。目前認為sLDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。但是,臨床上尚無簡便可靠的實用方法檢測sLDL。

上述8項血脂檢測項目中,前4項即TC、TG、HDL-C和LDL-C是基本的臨床實用檢測項目。對於任何需要進行心血管危險性評價和給予降脂藥物治療的個體,都應進行此4項血脂檢測。有研究結果提示,TC/HDL-C比值可能比單項血脂檢測更具臨床意義,但相關的臨床研究結果報導並不多,尚需進行更多的研究,尤其是需要直接比較TC/HDL-C比值與LDL-C或HDL-C單項檢測的臨床預測價值。

血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制是目前研究的熱點。現有研究結果證實,高膽固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。以下領域的研究已證實高膽固醇血症與動脈粥樣硬化間的關係:(1)動物實驗。(2)人體動脈粥樣斑塊的組織病理學研究。(3)臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測。(4)遺傳性高膽固醇血症易早發冠心病。(5)流行病學研究中的發現。(6)大規模臨床降脂治療試驗的結果。

LDL是致動脈粥樣硬化的基本因素。LDL通過血管內皮進入血管壁內,在內皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL(Ox-LDL),巨噬細胞吞噬Ox-LDL後形成泡沫細胞,後者不斷地增多、融合,構成了動脈粥樣硬化斑塊的脂質核心。大量研究提示,在動脈粥樣硬化形成過程中,持續發生一系列的慢性炎症反應。所以,有研究認為,動脈粥樣硬化是一種慢性炎症性疾病。然而,LDL可能是這種慢性炎症的始動和維持的基本要素。

HDL被視為是人體內具有抗動脈粥樣硬化的脂蛋白。因為HDL可將泡沫細胞中的膽固醇帶出來,轉運給肝臟進行分解代謝。也有研究提示,HDL還可能通過抗炎、抗氧化和保護血管內皮功能而發揮其抗動脈粥樣硬化作用。大量的流行病資料表明,血清HDL-C水平與冠心病發病成負相關。流行病學資料發現血清HDL-C每增加0.40mmol/L(l5mg/dl),則冠心病危險性降低2%~3%。若HDL-C>l.55mmol/L(60mg/dl)被認為是冠心病的保護性因素。HDL-C的高低也明顯受遺傳因素的影響。嚴重營養不良者,伴隨血漿TC明顯降低,HDL-C也低下。肥胖者HDL-C也多偏低。吸菸可使HDL-C下降;而少至中量飲酒和體力活動會升高HDL-C。糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病狀態可伴有低HDL-C。高甘油三脂血症患者往往伴有低HDL-C。

雖然繼發性或遺傳性因素可升高TG水平,但臨床中大部分血清TG升高主要見於糖尿病和代謝綜合徵。TG輕至中度升高常反映CM和VLDL殘粒增多,這些殘粒脂蛋白由於顆粒變小,可能具有直接致動脈粥樣硬化作用。但是,多數研究提示,TG升高很可能是通過影響LDL或HDL的結構,而具致動脈粥樣硬化作用。調查資料表明,血清TG水平輕至中度升高者患冠心病的危險性增加。當TG重度升高時,常可伴發急性胰腺炎。

Apo B反映血液中LDL的數量。有研究結果提示,血清apo B濃度升高與冠心病發生危險性呈明顯正相關。當高甘油三脂血症時(VLDL高),sLDL(B型LDL)增高,與大而輕LDL(A型LDL)相比,則apo B含量較多而膽固醇較少,故可出現LDL-C雖然不高,但血清apo B增高的所謂“高apo B脂蛋白血症”,它反映B型LDL增多。所以apo B與LDL_C同時測定有利於臨床判斷。

apo AI反映血液中HDL的數量。Apo AI濃度與冠心病發生危險性呈負相關。家族性高甘油三酣血症患者HDL-C往往偏低,但apo AI不一定低,不增加冠心病危險;但家族性混合型高脂血症患者apo AI與HDL-C都會下降,冠心病危險性高。Apo AI缺乏症(如Tangier病)、家族性低α脂蛋白血症、魚眼病等血清中apo AI與HDL-C極低。

Apo B/apo AI比值對於預測冠心病可能更有價值。有關apo B和apo AI測定方法雖已國際標準化,但其可靠性和準確性都不十分令人滿意。同時,測定結果的臨床價值尚需更大規模的研究證實。

有調查資料顯示,Lp(a)升高者發生冠心病危險性增加,提示Lp(a)可能具有致動脈粥樣硬化作用,但尚缺乏臨床研究的證據。此外,Lp(a)增高還可見於各種急性時相反應、腎病綜合徵、糖尿病腎病、妊娠和服用生長激素等。由於目前尚無公認的血清Lp(a)測定的參考方法,其臨床價值難以確定。

近年來非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein-cholesterol,非HDL-C)受到臨床重視。非HDL-C是指除HDL以外其他脂蛋白中含有膽固醇的總和,主要包括LDL-C和VLDL-C,其中LDL-C占70%以上。計算非HDL-C的公式如下:非HDL-C=TC - HDL-C。非HDL-C可作為冠心病及其高危人群防治時降脂治療的第二目標,適用於TG水平在2.27~5.64mmol/L(200~5OOmg/dl)時,特別適用於VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已達治療目標的個體。

致動脈粥樣硬化脂蛋白譜是指一組血脂異常,包括TG升高、HDL-C低和sLDL顆粒增多。這3種血脂異常共同存在,常是糖尿病和代謝綜合徵所伴隨的血脂異常的特徵。由於這3種血脂異常同時存在時,發生冠心病的危險性明顯增加,因而在臨床上引起了重視。

各血脂項目測定數值法定計量單位為mmol/L,國際上有些國家用mg/dl。TC、HDL-C、LDL-C的換算係數為mg/dl×O.0259=mmol/L:TG的換算係數為mg/dl×O.0113=mmol/L。

中國成人血脂異常防治指南(二)血脂異常分類

www.51kang.com 2008-2-13 14:12:05

血脂異常分類

血脂異常通常指血漿中膽固醇和(或)TG升高,俗稱高脂血症。實際上高脂血症也泛指包括低高密度脂蛋白血症在內的各種血脂異常。分類較為繁雜,歸納起來有三種。

一、繼發性或原發性高脂血症

繼發性高脂血症是指由於全身系統性疾病所引起的血脂異常。可引起血脂升高的系統性疾病主要有糖尿病、腎病綜合徵、甲狀腺功能減退症,其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病、系統性紅斑狼瘡、糖原累積症、骨髓瘤、脂肪萎縮症、急性卟啉病、多囊卵巢綜合徵等。此外,某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質激素等也可能引起繼發性血脂升高。在排除了繼發性高脂血症後,即可診斷為原發性高脂血症。已知部分原發性高脂血症是由於先天性基因缺陷所致,例如LDL受體基因缺陷引起家族性高膽固醇血症等;而另一部分原發性高脂血症的病因目前還不清楚。

二、高脂蛋白血症的表型分型法

世界衛生組織(WHO)制定了高脂蛋白血症分型,共分為6型,如Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和V型。這種分型方法對指導臨床上診斷和治療高脂血症有很大的幫助,但也存在不足之處,其最明顯的缺點是過於繁雜。從實用角度出發,血脂異常可進行簡易的臨床分型(表2)。

表2血脂異常的臨床分型

分型

TC

TG

HDL-C

相當於WHO表型

高膽固醇血症

高甘油三酯血症

混合型高脂血症

低高密度脂蛋白血症

增高

增高

增高

增高

降低

Ⅱa

Ⅳ、Ⅰ

Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、V

三、高脂血症的基因分型法

隨著分子生物學的迅速發展,人們對高脂血症的認識己逐步深入到基因水平。己發現有相當一部分高脂血症患者存在單一或多個遺傳基因的缺陷。由於基因缺陷所致的高脂血症多具有家族聚積性,有明顯的遺傳傾向,故臨床上通常稱為家族性高脂血症(表3)。

表3家族性高脂血症

疾病名稱

血清TC濃度

血清TG濃度

家族性高膽固醇血症

家族性apo B缺陷症

家族性混合型高脂血症

家族性異常β脂蛋白血症

多基因家族性高膽固醇血症

家族性脂蛋白(a)血症

家族性高甘油三酯血症

中至重度升高

中至重度升高

中度升高

中至重度升高

輕至中度升高

正常或升高

正常

正常或輕度升高

正常或輕度升高

中度升高

中至重度升高

正常或輕度升高

正常或升高

中至重度升高

血脂異常的檢出與心血管病整體危險評估

一、血脂異常的檢出

血脂異常及心血管病的其他危險因素主要是通過臨床日常工作來檢出,這不限於因心血管病前來就診的患者,而應該包括前來醫院就診的所有血脂異常和心血管病易患人群。一般人群的常規健康體檢也是血脂異常檢出的重要途徑。為了及時發現和檢出血脂異常,建議20歲以上的成年人至少每5年測量1次空腹血脂,包括TC、LDL-C、HDL-C和TG測定。對於缺血性心血管病及其高危人群,則應每3~6個月測定1次血脂。對於因缺血性心血管病住院治療的患者應在入院時或24h內檢測血脂。

血脂檢查的重點對象:(1)己有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者。(2)有高血壓、糖尿病、肥胖、吸菸者。(3)有冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者,尤其是直系親屬中有早發冠心病或其他動脈粥樣硬化性疾病者。(4)有皮膚黃色瘤者。(5)有家族性高脂血症者。

建議40歲以上男性和絕經期後女性應每年均進行血脂檢查。

二、我國人群的血脂合適水平(表4)

表4血脂水平分層標準

分層

TC

LDL-C

HDL-C

TG

合適範圍

邊緣升高

升高

降低

<5.18 mmol/L

(200 mg/dl)

5.18~6.19 mmol/L

(200~239 mg/dl)

≥6.22 mmol/L

(240 mg/dl)

<3.37 mmol/L

( 130 mg/dl)

3.37 ~ 4.12 mmol/L

(130~159 mg/dl)

≥4.14 mmol/L

(160 mg/dl)

≥l.04 mmol/L

(40 mg/dl)

≥1.55 mmol/ L

(60 mg/dl)

<1.04 mmol/L

(40 mg/dl)

<1.70 mmol/L

( 150 mg/dl)

1.70~2.25mmol/L

(150~199mg/dl)

≥2.26 mmol/L

(200 mg/dl)

1.TC:我國佇列研究分析結果顯示:TC從3.63mmol/L(140mg/dl)開始,隨TC水平的增加,缺血性心血管病發病危險增高。TC水平與缺血性心血管病發病危險的關係是連續性的,並無明顯的轉折點。診斷高膽固醇血症的切點只能人為制定。當TC增至5.18~6.19mmol/L(200~230mg/dl)時,其缺血性心血管病的發病危險較TC<3.63mmol/L(140mg/dl)者增高50%左右,當TC增至6.22mmol/L(240mg/dl)以上時,其缺血性心血管病的發病危險較TC<3.63mmol/L(l4Omg/dl)者增高2倍以上,且差異具有統計學意義。

綜合以上資料,對我國人群TC分層的合適切點建議下:TC<5.18mmol/L(2OOmg/dl)為合適範圍;TC5.18~6.1gmmol/L(200~239mg/dl)為邊緣升高;TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)為升高。

2.LDL-C:隨著LDL-C水平的增加,缺血性心血管病發病的相對危險及絕對危險上升的趨勢及程度與TC相似。LDL-C的分層切點應與TC的分層切點相對應。根據我國資料,LDL-C<3.37mmol/L(130mg/dl)與TC<5.18mmol/L(2OOmg/dl)的10年發病率(絕對危險)接近,LDL-C≥4.14mmol/L(16Omg/dl)與TC≥6.22mmol/L(240mg/dl)的人年發病率(絕對危險)接近,說明對缺血性心血管病的影響程度相當。LDL-C分層診斷的切點建議如下:LDL-C<3.37mmol/L(13Omg/dl)為合適範圍;LDL-C3.37~4.12mmol/L(130~159mg/dl)為邊緣升高;LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl)為升高。

3.HDL-C:以HDL-C≥l.55mol/L(60mg/dl)為參照組,對不同HDL-C水平與缺血性心血管病發病危險的關係進行多因素分析。研究結果顯示:隨著HDL-C水平的降低,缺血性心血管病發病危險增加。當HDL-C<l.04mmol/L (40mg/dl)人群與HDL-C≥1.55mmol/L(60mg/dl)人群相比,缺血性心血管病危險增加50%,差異具有統計學意義。因此,對我國HDL-C的診斷切點建議為:HDL-C<l.04mmol/L(4Omg/dl)為減低;HDL-C≥l.55mmol/L(60mg/dl)為升高。

4.TG:我國現有佇列研究表明,隨TG水平上升缺血性心血管病發病危險有所升高,但由於結果差異未達到顯著統計學意義,並考慮到TG與心血管病的關係受多種因素的影響,建議仍沿用1997年《血脂異常防治建議》的標準,即1.7Ommol/L(l5Omg/dl)以下為合適範圍,1.70~2.25mmol/L(l50~199mg/dl)以上為邊緣升高,≥2.26mmol/L (2OOmg/dl)為升高。

中國成人血脂異常防治指南2007(三)心血管病綜合危險的評價

www.51kang.com 2008-2-13 14:13:21

三、心血管病綜合危險的評價

國內外大規模前瞻性流行學調查結果一致顯示,患心血管病的危險性不僅取決於個體具有某一危險因素的嚴重程度,而且更取決於個體同時具有危險因素的數目。是危險因素的數目和嚴重程度共同決定了個體發生心血管病的危險程度,稱之為多重危險因素的綜合危險。

我國流行病學研究資料表明:血脂異常是冠心病發病的危險因素,其作用強度與西方人群相同;我國人群血清總膽固醇水平增高不僅增加冠心病發病危險,也增加缺血性腦卒中發病危險。將血脂異常防治著眼於冠心病的同時也著眼於腦卒中,在我國人群中有重要的公共衛生意義。

監測資料和多個佇列隨訪資料均表明我國缺血性腦卒中事件發病率約為冠心病事件的2倍以上。說明如果照搬西方人群僅靠冠心病發病危險作為衡量個體或群體存在的心血管病綜合危險是不合適的。為了更為恰當地反映血脂異常對我國人群健康的潛在危害,我國學者提出用“缺血性心血管病”(冠心病和缺血性腦卒中)危險,來反映血脂異常及其他心血管病主要危險因素的綜合致病危險。與僅使用冠心病發病危險相比,這一新指標使得高TC對我國人群心血管健康絕對危險的估計上升至原來的3~5倍,更恰當地顯示了血清膽固醇升高對我國人群的潛在危險。因此,指南所述的“綜合危險”包含兩重含義:一是指多種心血管病危險因素所導致同一疾病的危險總和,二是指多種動脈粥樣硬化性疾病(本指南僅包括冠心病和缺血性腦卒中)的發病危險總和。

根據心血管病發病的綜合危險大小來決定干預的強度,是國內外相關指南所共同採納的原則。因此,全面評價心血管病的綜合危險是預防和治療血脂異常的必要前提。我國人群流行病學長期佇列隨訪資料表明,高血壓對我國人群的致病作用明顯強於其他心血管病危險因素。建議按照有無冠心病及其等危症、有無高血壓、其他心血管危險因素的多少,結合血脂水平來綜合評估心血管病的發病危險,將人群進行危險性高低分類,此種分類也可用於指導臨床開展血脂異常的干預(表5)。

表5血脂異常危險分層方案

危 險 分 層

TC5.18-6.19 mmol/L

(200-239 mg/dl)或

LDL-C3.37-4.12 mmol/L

(130-159 mg/dl )

TC≥6.22mmol/L

(240mg/dl)或

LDL-C≥4.14mmol/L

(160mg/dl)

無高血壓且其他危險因素數<3

高血壓或其他危險因素≥3

高血壓且其他危險因素數≥1

冠心病及其等危症

低危

低危

中危

高危

低危

中危

高危

高危

注:其他危險因素包括年齡(男≥45歲,女≥55歲)、吸菸、低HDL-C、肥胖

和早發缺血性心管病家族史

1.冠心病和冠心病等危症:此類患者在未來10年內均具有極高的發生缺血性心血管病事件的綜合危險,需要積極降脂治療。

冠心病包括:急性冠狀動脈綜合徵(包括不穩定性心絞痛和急性心肌梗死)、穩定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據的心肌缺血、冠狀動脈介入治療(PCI)及冠狀動脈旁路移植術(CABG)後患者。

冠心病等危症是指非冠心病者10年內發生主要冠狀動脈事件的危險與已患冠心病者同等,新發和復發缺血性心血管病事件的危險>15%,以下情況屬於冠心病等危症:(1)有臨床表現的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化:包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和症狀性頸動脈病(如短暫性腦缺血)等。(2)糖尿病:過去將糖尿病列為心血管病的危險因素,近年來發現其重要性遠不止於此。一項在芬蘭的研究發現,1373例非糖尿病患者,7年的心肌梗死發生率在有心肌梗死史者為18.8%,無心肌梗死史者為3.5%;在1059例糖尿病患者中,7年心肌梗死發生率在有心肌梗死史者45.0%,無心肌梗死史者為20.21%。由此可見,有糖尿病而無冠心病史者,心血管危險性與有心肌梗死史而無糖尿病者相等。糖尿病患者發生心肌梗死後的病死率比非糖尿病者明顯增高。糖尿病患者一且發生冠心病,其預後比無糖尿病者差。因此,當前將糖尿病列為冠心病的等危症。(3)有多種危險因素其發生主要冠狀動脈事件的危險相當於己確立的冠心病,心肌梗死或冠心病死亡的10年危險>20%。

2.危險評估包括的其他心血管病主要危險因素:本指南用於評價心血管病綜合危險的因素除血脂異常外還包括下列具有獨立作用的主要危險因素:(1)高血壓[血壓≥140/9OmmHg(lmmHg=0.133kPa)或接受降壓藥物治療]。(2)吸菸。(3)低HDL-C血症[(1.04mmol/L(40mg/dl)]。(4)肥胖[體重指數(BMI)≥28kg/m2]。(5)早發缺血性心血管病家族史(一級男性親屬發病時<55歲,一級女性親屬發病時<65歲)。(6)年齡(男性≥45歲,女性≥55歲)。

我國已有大量研究資料顯示,高血壓對我國人群心血管病發病的影響遠大於其他危險因素,是我國人群發生心血管病事件的首要危險因素,其獨立致病的相對危險為3.4,人群歸因危險百分比為35%。我國心血管病流行病學兩個長期隨訪佇列資料採用相同分析方法的研究結果表明,在任一TC水平,僅合併高血壓時缺血性心血管病發病的絕對危險已相當於合併3項其他危險因素時的絕對危險,顯示了危險因素在我國人群中致病作用的特點。為了提高對我國人群心血管病綜合危險估計的準確性,本指南將高血壓單列,等同於任何其他3項危險因素的集合。

吸菸對我國人群的心血管病致病相對危險約為2倍,但人群歸因危險百分比高達32%,僅次於高血壓。

HDL-C是能夠降低心血管病發病危險的因素,也稱“保護性因素”。當個體的HDL-C水平≥155mmol/L(6Omg/dl)時,綜合危險評估時其他危險因素的數目減“1”。

肥胖對心血管病的獨立致病作用,早年並不被國際上所重視,然而近年來越來越多的資料,包括我國自己的資料,表明肥胖在心血管病發生申具有獨立的作用,必須引起足夠重視。根據國人資料,提出超重和肥胖診斷標準,BMI≥24kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖。

早發缺血性心血管病家族史:男性一級直系親屬在55歲前或女性一級直系親屬在65歲以前曾發生缺血性心血管病者,為有早發缺血性心血管病家族史,參與綜合危險評估。

3.代謝綜合徵(metabolic syndnome):代謝綜合徵是近年來被認識到的一種臨床證候群,是一組代謝起源的相互關聯的危險因素的集合,這些因素直接促成動脈粥樣硬化性疾病,也增加發生2型糖尿病的危險。公認的代謝危險因素為致粥樣硬化血脂異常(高TG和apo B、低HDL-C和sLDL增多)和血糖升高。患者常有促栓狀態和促炎狀態。上述代謝因素起自以內臟型肥胖和胰島素抵抗兩種基本危險因素,還與增齡、缺少體力活動和內分泌失調相關。已知代謝綜合徵患者是發生心腦血管疾病的高危人群,與非代謝綜合徵者相比,其患心血管病的危險和發生2型糖尿病的危險均顯著增加。代謝綜合徵的定義在不同國家、地區人群尚不盡一致。2004年中華醫學會糖尿病學分會根據當時已有的我國人群代謝綜合徵的流行病學資料分析結果,建議中國人代謝綜合徵的判斷標準如下(簡稱2004年CDS建議)。具備以下的三項或更多者判定為代謝綜合徵:(1) BMI≥25 kg/m2。(2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。(3)血HDL-C男<0.9lmmol/L(35mg/dl),女<1.Olmmol/L(39mg/dl)。(4)血壓≥140/9OmmHg。(5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖負荷後2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。

近兩年新的研究資料表明,空腹血糖在5.6~6.1 mmol/L(l00~llOmg/dl)時,糖尿病發生的風險已經增加了3.4倍。此外,在對資料進一步的分析顯示,中國人BMI>25kg/m2人群的相應的腰圍在男性中約為90cm,女性約為85cm。根據我國低HDL-C的診斷切點為1.04mmol/L (40mg/dl),故在2004年CDS建議基礎上,對代謝綜合徵的組分量化指標中進行修訂如下:具備以下的三項或更多:(1)腹部肥胖:腰圍男性>9Ocm,女性>85cm。(2)血TG≥1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。(3)血HDL-C<l.04mmol/L (40mg/dl)。(4)血壓≥130/85mmHg。(5)空腹血糖≥6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖負荷後2h血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。

隨著經濟發展和生活方式改變,代謝綜合徵的患病率增高。美國調查發現70歲以上人中患病率為23.7%;中國流行病學調查發現患病率為14%~16%,隨年齡而增高。如上所述,代謝綜合徵既然是多種心血管危險因素的集合,其致疾病風險的強度必然較高。代謝綜合徵的主要臨床結局是糖尿病和冠心病。中國人群研究表明,有代謝綜合徵者發生心血管事件的風險比無代謝綜合徵者顯著增高。代謝綜合徵按照是否伴有糖尿病可分為兩個亞型。美國第三次營養調查顯示冠心病的發生率在伴有糖尿病的代謝綜合徵患者中為19.2%,在不伴有糖尿病的患者中為13.9%,在既無代謝綜合徵又無糖尿病者中為8.7%。有代謝綜合徵者患冠心病的風險是無代謝綜合徵者的2倍。因此,有代謝綜合徵者應屬於高危,須積極治療。

4.其他心血管病主要危險因素:缺乏體力活動和致粥樣硬化性飲食是缺血性心血管病發病過程中的更上游的2項主要危險因素。其致病作用主要通過前述的生物學危險因素如血脂異常、高血壓、超重肥胖、糖尿病等,因而不參加缺血性心血管病的綜合危險評估,但並非不重要。由於其處於上游,改變其中之一往往可以使幾個下游危險因素同時改善,臨床上檢出直接參與綜合評估的危險因素時,應注意了解和評估患者的此2項危險因素,以利指導治療性生活方式干預。

致動脈粥樣硬化性飲食主要指高飽和脂肪和高膽固醇膳食模式,許多前瞻性研究表明此種膳食模式顯著增加缺血性心血管病危險,我國已有的橫斷面流行病學調查資料也表明,此種膳食模式顯著增加血脂異常。另一方面,進食蔬菜、水果、全穀類、不飽和脂肪酸較多的膳食心血管病基礎危險較低,且這種低危險不能夠被傳統危險因素解釋。同時,國際上已有多個對膳食療法薈萃分析的結果表明,合理膳食具有良好的降脂、降壓效果。

降脂治療在冠心病防治中的循證醫學證據

從20世紀60年代開始,全世界範圍進行了許多有關降低膽固醇防治冠心病的研究,初步的結果表明,血漿膽固醇降低1%,冠心病事件發生的危險性可降低2%。隨著循證醫學的概念興起,臨床試驗成為評價各種干預措施的主要方法,其結果為臨床實踐提供科學的證據。在調脂防治動脈粥樣硬化和冠心病方面,最初採取飲食治療試驗,取得一定效果,隨著調脂藥物的開發,調脂的能力加強,迄今已有一系列臨床試驗完成。這些試驗針對不同的對象,採用不同的措施和研究方案,其證據足以指導臨床,根據患者的危險程度、血脂水平、臨床表現來決定何時開始、用何種治療(飲食、藥物)、要求達到何種血脂水平,由此構成臨床指南的基礎。以下簡要介紹有重大影響的降脂臨床試驗。

一、降脂治療在冠心病一級預防中的循證醫學證據

(一)飲食治療試驗

1.洛杉磯退伍軍人研究(Los Angeles veterans study,LAVS):846例高血脂症患者,均為男性,平均年齡為65.5歲。干預組424例,均限制脂肪供應,飲食膽固醇攝入量只為對照組的一半,且2/3的動物脂肪均為不飽和脂肪酸構成。隨訪8.5年。結果表明,干預組血TC平均下降13%,動脈粥樣硬化發生率降低31.3%(P<0.05)。死於動脈粥樣硬化疾病的危險性降低31.4%(P<0.05)。結論為調整飲食結構能降低血清膽固醇水平,並有助於預防冠心病。

2.奧斯陸一級預防試驗(Oslo primary prevention trial):1232例男性高膽固醇血症患者,年齡為40~49歲,具有冠心病的其他高危因素,但無冠心病的臨床證據。其血TC達7.5~9.8mmol/L(290~380mg/dl),平均8.5mmol/L(329mg/dl)。通過減少食物中的飽和脂肪酸與膽固醇攝取,增加多不飽和脂肪酸攝入,604例屬飲食干預組,另628例為不干預組。追蹤觀察5年。結果表明,5年後平均血TC較對照組下降13%,TG下降20%~25%,HDL-C平均上升15%。干預組總的心血管事件發作次數(冠心病事件與卒中)較對照組降低43.6%(P<0.05),心血管死亡率降低46.7%,總死亡例數亦減少33.3%。結論:飲食治療能降低血漿膽固醇,並可明顯降低心血管病的死亡率。

3.多危險因素干預試驗(multiple risk factor intervention trial,MRFIT) :12 866例35~57歲的美國男性高血脂患者,有高膽固醇血症、高血壓與吸菸等3項危險因素。干預組主要限制食物中飽和脂肪酸含量,增加多不飽和脂肪酸攝取,勸其改變生活方式。觀察期平均7年。結果表明,第6年血TC平均下降12.1mg/dl,舒張壓下降10.5mmHg,吸菸減少50%。結合吸菸與高膽固醇血症兩項危險因素的變化,冠心病死亡危險降低40%。結論為通過生活方式的改善,可明顯降低冠心病死亡率。

4.WHO歐洲協作研究(WHO European collaborative trial):受試者為60 881例比利時、義大利、波蘭與美國的40~59歲的男性。干預組減少吸菸,採用低膽固醇飲食,減肥,並進行有規律的體育鍛鍊。追蹤觀察6年。結果顯示,干預組的冠心病發生率較對照組減少10.2%,致命的心肌梗死減少6.9%,而非致命性的心肌梗死則減少14.8%。總死亡率下降5.3%。通過生活方式的改善可使非致命性心肌梗死發生率減少。

(二)藥物降脂臨床試驗

1.血脂研究臨床中心與冠心病一級預防試驗(lipid research clinics coronary primary prevention trial,LRC-CPPT):3806例35~59歲的男性原發性高膽固醇血症患者,血TC≥6.97mmol/L(269mg/dl)和LDL-C≥4.95mmol/L(l9lmg/dl)。治療組開始服用考來烯胺24g/d,平均隨訪7.4年。治療組的冠心病死亡危險性減少24%(P<0.001),非致死性急性心肌梗死危險性下降19%(P<0.001)。治療組心絞痛與CABG以及運動試驗陽性者較對照組分別減低20%、21%與25%(P<0.001)。長期使用考來烯胺治療高膽固醇血症患者可明顯降低冠心病發生的危險性。研究證實血TC水平下降10%,冠心病發生的危險性降低20%,從而確定了降低血TC後可使冠心病危險性相應降低的“1:2規律”。

2.赫爾辛基心臟研究(Helsinki heart study,HHS):4081例40~55歲男性,無冠心病臨床症狀或心電圖ST-T異常改變,連續2次血脂檢查證實血漿非HDL-C大於或等於5.18mmol/L。隨機給吉非貝齊膠囊60Omg或安慰劑2次/d;5年後治療組血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低,HDL-C升高,總心血管事件發生率降低34.0%,致命性心肌梗死降低25.6%,非致命性心肌梗死降低37.0%,但不影響總死亡率。

3.西蘇格蘭冠心病預防研究(West of Scotland coronary prevention study,WOSCOPS):6595例高膽醇血症男性患者,年齡45~64歲;無心肌梗死或其他嚴重疾病史,無嚴重心電圖異常。該組患者的平均血TC為7.04mmol/L(272mg/dl),LDL-C為4.97mmol/L(192mg/dl)。治療組接受普伐他汀4Omg,每晚1次。平均隨訪4.9年。治療組冠心病事件(非致死性心肌梗死或冠心病死亡)的危險度相對減低31%,其中明確的冠心病死亡降低28%,所有冠心病死亡率降低32%(P=0.033),且治療組非冠狀動脈疾病事件的死亡率並不增高,各種原因的總死亡率降低22%。在中度高膽固醇血症而無心肌梗死病史的男性中,普伐他汀治療能顯著降低心肌梗死和冠心病死亡的危險性。

4.空軍/德州冠狀動脈粥樣硬化預防研究(Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study,AFCAPS/TexCAPS):5608例45~73歲男性和997例55~73歲女性,血漿TC 4.71~6.8lmmol/L(182~262mg/dl),LDL-C3.4~4.9mmol/L(132~19Omg/dl),TG<4.5Ommol/L(399mg/dl)。隨機給予安慰劑或洛伐他汀20mg/d,若LDL-C>2.8Ommol/L,增加劑量至40mg/d。追蹤觀察平均5.2年。洛伐他汀治療使一級終點(心肌梗死、不穩定性心絞痛和心臟猝死)相對危險性下降37%;心肌梗死的相對危險性下降40%;不穩定性心絞痛的相對危險性下降32%;使需接受冠狀動脈再通術的相對危險性下降63%。兩組間總死亡率莉腫瘤發生率無差別。因藥物不良反應而停藥者在治療組為13.6%,安慰劑組為13.8%。結論:對於血漿LDL-C和TG水平正常或輕度升高的無冠心病患者,洛伐他汀治療5.2年可降低急性冠狀動脈事件發生的危險性。

5.日本成人高膽固醇處理一級預防研究(Management of Elevated cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese Group,MEGA):8214名40~70歲男性(占32%)和絕經期至70歲女性(占68%),血TC5.70~6.9mmol/L(220~270mg/dl)、LDL-C平均4.07mmol/L(157mg/dl)、TG平均1.42mmol/L(127mg/dl)、HDL-C平均1.5Ommol/L(58mg/dl)的無冠心病者,隨機單次給予美國國家膽固醇教育計畫(NCEP)第一期飲食(對照組)或NCEP第一期飲食加普伐他汀10~20mg(他汀組),平均隨訪5.3年。他汀組TC降低11.5%,對照組降低2.1%;他汀組LDL-C降低18.0%,對照組降低3.2%;他汀組TG降低8.1%,對照組降低2.5%;他汀組HDL-C升高5.8%,對照組升高3.2%。他汀組與對照組比,冠心病事件減少33%,總心血管事件減少26.0%(P=0.01)。兩組不良反應相似。結論:輕中度血TC增高人群用小劑量普伐他汀能安全有效降低冠心病危險。

中國成人血脂異常防治指南2007(四)降脂治療在冠心病二級預防中的循證醫學證據

www.51kang.com 2008-2-13 14:14:11 無憂健康管理網

二、降脂治療在冠心病二級預防中的循證醫學證據

(一)對穩定性冠心病的試驗

1.北歐辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study,4S):4444例35~70歲的冠心病患者,隨機給予辛伐他汀20~40mg/d或安慰劑,平均隨訪5.4年(4.9~6.3年)。結果為辛伐他汀治療使TC、LDL-C與TG分別平均下降25%、35%與10%,HDL-C上升8%,冠心病死亡相對危險減少42%,總死亡相對危險減少30%。結論:對冠心病患者,套用辛伐他汀治療,能有效降低TC和LDL-C,並顯著減少冠心病的死亡率和致殘率,且不增加包括癌症、自殺等非心血管疾病的危險。

2.膽固醇和冠心病復發事件試驗(cholesterol and recurrent events,CARE):4159例(男3583例,女576例)有心肌梗死史的冠心病患者,隨機給予普伐他汀40mg/d或安慰劑,隨訪5年。結果表明,與對照組比,普伐他汀組LDL-C水平降低28%,TC降低20%,HDL-C升高5%,TG降低14%,致死性冠心病與再發生心肌梗死降低24%,腦血管意外事件減少31%,而非心血管病事件、總死亡率兩組差異無統計學意義。結論:對TC<6.22mmol/L(240mg/dl)的心肌梗死患者進行降脂治療可顯著減少冠心病事件的發生率和死亡率。

3.普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease,LTPID): 9014例(男7458例,女1556例)原有心肌梗死或不穩定性心絞痛史的冠心病患者。隨機給予普伐他汀40mg/d或安慰劑,隨訪6.1年。結果顯示與安慰劑組相比,普伐他汀組LDL-C水平降低25%,TC降低18%,HDL-C升高5%,TG降低11%,冠心病死亡率降低24%,各種原因死亡的危險性降低22%,腦血管意外事件減少19%,兩組間總死亡率有顯著性差異而非心血管病事件無顯著性差異。結論:在膽固醇水平很大不同的心肌梗死或不穩定性心絞痛患者中,降膽固醇治療可使各種冠心病的有關事件的發生率明顯減少。

4.心臟保護研究(heart protection study,HPS): 20536例發生心血管事件的高危成年人,血清TC≥3.50mmol/L(135mg/dl)。隨機給予40mg/d辛伐他汀或安慰劑。平均隨訪5年。結果顯示與安慰劑組比較,辛伐他汀組全因死亡相對危險降低13%,重大血管事件減少24%,冠心病死亡率降低18%,非致命性心肌梗死和冠心病死亡減少27%,腦卒中減少25%,血運重建術需求減少24%,肌病、癌症發病率或因其他非心血管病住院均無明顯增多。結論:對心血管高危險人群,TC>3.5Ommol/L(135mg/dl)者長期降低膽固醇治療可獲顯著臨床益處。

5.美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗(Veterans Administration HDL-cholesterol intervention trial,VA-HIT): 2531例以低HDL-C水平為主要血脂異常的平均年齡64歲男性冠心病患者,隨機給予吉非貝齊(12OOmg/d)或安慰劑,隨訪5年。結果表明,與對照組比較,吉非貝齊使TG降低31%,HDL-C升高6%,LDL-C無明顯變化,非致死性心肌梗死或冠心病死亡發生的相對危險下降22%,卒中發生的危險性也下降,死亡的危險性下降但無統計學意義;自殺、癌症死亡的危險性末增加。

6.阿托伐他汀與血管重建術比較研究(atovastatin versus revascularization treatment investigator,AVERT): 314例平均年齡58歲,無症狀或輕至中度心絞痛,血漿LDL-C≥2.98mmol/L(ll5mg/dl),經冠狀動脈造影證實存在至少一支主要冠狀動脈狹窄適合進行PCI的冠心病患者。隨機接受PCI或給阿托伐他汀80mg/d降脂治療,隨訪18個月後。結果介入治療組37例(21%)患者發生缺血性事件,藥物組僅22例(13%),兩組相比藥物治療組心肌缺血事件發生危險性降低36%(P=0.048)。還觀察到藥物治療組發生第一次缺血性事件的時間較介入治療組晚。結論:對穩定性心絞痛患者預防心臟缺血性事件發生,積極的降脂治療至少與介入治療同樣有效。

7.治療達新目標試驗(treat to new target,TNT): 10 001例穩定性冠心病患者,血清LDL-C<2.59mmol/L(1OOmg/dl)。隨機分入阿托伐他汀lOmg/d或80mg/d治療組,平均隨訪4.9年。與一般劑量組比,大劑量組主要心血管事件(包括冠心病死亡,與操作無關的非致命性心肌梗死、心臟驟停後的復甦,致命及非致命性腦卒中)的相對危險降低22%(P<O.O001),非致命性及致命性腦卒中相對危險降低25%(P=0.02),肝臟血清酶增高、藥物相關不良事件發生率和撤藥率均增高,但肌病或橫紋肌溶解發生率未顯著增加。研究結果提示:對於穩定性冠心病患者,將LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能夠進一步減低心腦血管事件發生的危險。

8.積極降脂減少終點事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial,IDEAL):8888例心肌梗死患者隨機分入強化組(給予阿托伐他汀80mg/d)或標準組(給予辛伐他汀20~40mg/d),平均隨訪4.8年。治療後LDL-C水平強化組為2.1Ommol/L(81mg/dl),標準組為2.69mmol/L(104mg/dl)。主要冠狀動脈事件強化組發生率9.3%,標準組為10.4%,強化組較標準組有下降趨勢,但無統計學意義(P<0.07);其他次要終點如非致死性心肌梗死,強化組發生6.0%,標準組為7.2%,差異有統計學意義(P=0.02);主要心血管事件強化組有533例,標準組有608例(P=0.02);任何冠狀動脈事件強化組有898例,標準組有1058例(P<0.001)。肝臟血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反應撤藥率,強化組高於標準組(0.97%比0.11%和1.0%比0.1%)。結論提示:強化降脂有益,但應注意安全性。

9.中國冠心病二級預防研究(China coronary secondary prevention study,CCSPS):4870例(男性3986例,女性884例)有急性心肌梗死史的中國患者,年齡18-75歲,血清TC水平4.40~6.48mmol/L(l70~2lOmg/dl),平均5.37mmol/L。隨機服用血脂康0.6g或安慰劑每天2次,平均隨訪4年。結果表明:與安慰劑組比較,血脂康組冠心病死亡與非致死性心肌梗死的發生率降低45%,各種原因的總死亡降低33%,腫瘤死亡降低55%,PCI和(或)CABG的需求減少33%,不良事件未見增加。研究表明老年患者、合併糖尿病或高血壓的患者治療後獲益更顯著。

(二)對急性冠狀動脈綜合徵降脂治療的臨床證據

1.積極降脂治療減少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lOwering,MIRACL):3086例不穩定性心絞痛或無ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。於住院96h內隨機分為阿托伐他汀(80mg/d)治療組和安慰劑組。平均觀察16周。結果為主要聯合終點(死亡、非致死性心肌梗死、心肺復甦或再次發作心絞痛並觀察證據需住院治療率)發生的危險性,阿托伐他汀組(14.8%)比對照組(17.4%)降低16%(P=0.048)。研究表明急性冠狀動脈綜合徵患者早期套用他汀類藥物治療可顯著減少心肌缺血事件再發。

2.普伐他汀或阿托伐他汀評估和感染一心肌梗死溶栓22(pravastatin or atorvaststin evaluation and infection一thrombolysis in myocardial infarction 22,PROVE-IT 22): 4162例急性冠狀動脈綜合徵患者。隨機分入常規降脂組(普伐他汀40mg/d)或強化降脂治療組(阿托伐他汀80mg/d),平均隨訪24個月。結果表明,與常規降脂組比,強化降脂組的複合終點(各種原因死亡、心肌梗死、需要再住院的確診不穩定性心絞痛、隨機後30天血運重建和腦卒中)降低16%(P<O.005)。強化組的LDL-C降低至1.86mmol/L (72mg/dl)。結論:對急性冠狀動脈綜合徵患者,強化降脂治療在減少重大心血管事件優於常規治療。

3.A到Z試驗(A to Z study):該試驗的Z階段為降脂治療試驗,目的為比較他汀早期積極治療與延遲一般治療對急性冠狀動脈綜合徵的結果。4497例急性冠狀動脈綜合徵患者,血TC<6.22mmol/L(240mg/dl),隨機雙盲分入:(1)積極組(2265例),給辛伐他汀40mg/d,1個月後增至80mg/d;(2)一般組(2232例),先給予安慰劑4個月,再給予辛伐他汀20mg/d,隨訪2年。治療中LDL-C水平在一般組服安慰劑時為3.16mmol/L(122mg/dl),服辛伐他汀20mg/d後為1.99mmol/L(77mg/dl);而在積極組中服辛伐他汀40mg/d後為1.76mmol/L(68mg/dl),8Omg/d後為1.63mmol/L(63mg/dl)。積極組與一般組相比,複合終點事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠狀動脈綜合徵、卒中)的發生率為14.4%比16.7%(P=0.14),心血管死亡率為4.1%比5.4%(P=0.05);治療的前4個月兩組無差異,治療4個月後積極組優於一般組(P=0.02)。肌病的發生:辛伐他汀80mg/d時9例,其中3例有橫紋肌溶解;20~40mg/d時0例,安慰劑時1例。結論:早期積極他汀類藥物治療趨向於有益,但未達到預期終點目標。大劑量辛伐他汀治療,肌病的發生有所增多。

(三)特殊人群的降脂臨床試驗

1.老年人群的降脂試驗:危險老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER):5804例(男性2804例,女性3000例)年齡70~82歲有血管病史或心血管病危險因子的老年患者,隨機給予普伐他汀40mg/d或安慰劑,平均隨訪3.2年。結果顯示與安慰劑比較,普伐他汀組LDL-C降低34%,複合臨床終點事件降低15%,非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低

19%,卒中或全因死亡無差異。結論:對心血管高危的老年患者也應進行降脂治療。

2.PCI後的降脂治療:氟伐他汀干預預防研究(lescol intervention prevention study,LlPS):1677例已接受PCI治療的冠心病者。隨機給予氟伐他汀80mg/d或安慰劑,隨訪3年。結果氟伐他汀組平均LDL-C降至2.5gmmol/L(l00mg/dl),而對照組為3.39mmol/L(13Omg/dl)。與安慰劑組比,氟伐他汀組主要心臟不良事件(心臟死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)發生的危險性降低22%。結論:對於已接受PCI的患者,積極服用他汀類進行降脂治療,可明顯降低心血管事件發生的危險。

3.糖尿病降脂試驗:協作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborative atorvastatin diabetes study,CARDS):2838例40~75歲2型糖尿病患者,至少還有高血壓、視網膜病變、蛋白尿、吸菸之一危險因素,LDL-C<4.14mmol/L(140mg/dl),TG<6.78mmol/L(6OOmg/dl),隨機雙盲給阿托伐他汀lOmg/d或安慰劑,隨訪4年。結果治療組TC和LDL-C水平各下降26%和40%,重要心血管事件減少37%,卒中減少48%,差異均有統計學意義,總死亡率減少27%。耐受良好。結論:阿托伐他汀治療糖尿病有益。糖尿病粥樣硬化干預試驗(diabetes atherosclerosis intervention study,DAIS):418例糖尿病患者輕度血脂升高[平均TG2.42mmol/L(214mg/dl),LDL-C3.44mmol/L(133mg/dl)],冠狀動脈造影至少一支病變,隨機給予非諾貝特2OOmg/d或安慰劑,隨訪3年。造影複查,治療組冠狀動脈病變發展比對照組少42%,管腔縮小程度少40%;TG下降39%,LDL-C下降15%,HDL-C上升6.9%。結論:非諾貝特對2型糖尿病有降脂、減輕動脈粥樣硬化的作用。

4.高血壓病患者的降脂試驗:盎格魯-斯堪地那維亞心臟結局試驗(Anglo –Scandinavan cardiac outcomes trial, ASCOT):19 342例40~79歲的高血壓並有三種以上危險因素的患者隨機給予兩種降壓藥治療,其中10305例隨機給予阿托伐他汀每天lOmg或安慰劑,其血TC<6.48mmol/L(25Omg/dl),LDL-C平均3.45mmol/L。計畫治療5年,但在3.3年發現兩組終點事件已有顯著差別,提前終止。與安慰劑組比較,他汀組卒中減少27%(P=0.024);總冠狀動脈事件減少36%(P=0.0005)。結論:他汀類藥物對高血壓合併多危險因素的患者能有效地減少心血管事件。

中國成人血脂異常防治指南(五)血脂異常的治療

www.51kang.com 2008-2-13 14:16:26

一、血脂異常的治療原則

血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病,所以應根據是否已有冠心病或冠心病等危症以及有無心血管危險因素,結合血脂水平進行全面評價,以決定治療措施及血脂的目標水平。

由於血脂異常與飲食和生活方式有密切關係,所以飲食治療和改善生活方式是血脂異常治療的基礎措施。無論是否進行藥物調脂治療都必須堅持控制飲食和改善生活方式。根據血脂異常的類型及治療需要達到的目的,選擇合適的調脂藥物。需要定期進行調脂療效和藥物不良反應的監測。

在決定採用藥物進行調脂治療時,需要全面了解患者患冠心病及伴隨的危險因素情況。在進行調脂治療時,應將降低LDL-C作為首要目標。臨床上在決定開始藥物調脂治療以及擬定達到的目標值時,需要考慮患者是否同時並存其他冠心病的主要危險因素(即除LDL-C以外的危險因素)。分析這些冠心病的主要危險因素將有助判斷罹患冠心病的危險程度,由此決定降低LDL-C的目標值。不同的危險人群,開始藥物治療的LDL-C水平以及需達到的LDL-C目標值有很大的不同(表6)。主要結合我國人群的循證醫學的證據制定這些數值。

表6 血脂異常患者開始調脂治療的TC和LDL-C值及其目標值

危險等級

TLC開始

藥物治療開始

治療目標值

低危:10年危險性<5%

中危:10年危險性5~10%

高危:CHD或CHD等危症,或10年危險性10-15

極高危:ACS或缺血性心血管病合併DM

TC≥6.22mmol/L

(240 mg/dl)

LDL-C≥4.14mmol/L

(160 mg/dl)

TC≥5.18mmol/L

(200 mg/dl)

LDL-C≥3.37mmol/L

(130 mg/dl)

TC≥4.14mmol/L

(160mg/dl)

LDL-C≥2.59mmol/L

(lOOmg/dl)

TC≥3.11mmol/L

(120 mg/dl)

LDL-C≥2.07mmol/L

(80mg/dl)

TC≥6.99mmol/L

(270 mg/dl)

LDL-C≥4.92mmol/L

(190 mg/dl)

TC≥6.22mmol/L

(240 mg/dl)

LDL-C≥4.14mmol/L

(160 mg/dl)

TC≥4.14mmol/L

(160mg/dl)

LDL-C≥2.59mmol/L

(lOOmg/dl)

TC≥4.14mmol/L

(160mg/dl)

LDL-C≥2.07mmol/L

(80mg/dl)

TC <6.22mmol/L

(240 mg/dl)

LDL-C<4.14mmol/L

(160 mg/dl)

TC<5.18mmol/L

(200 mg/dl)

LDL-C<3.37mmol/L

(130 mg/dl)

TC<4.14mmol/L

(160 mg/dl)

LDL-C<2.59mmol/L

(100 mg/dl)

TC<3.11 mmol/L

(120 mg/dl)

LDL-C<2.07 mmol/L

(80 mg/dl)

血清TG的理想水平是(1.7Ommol/L(l5Omg/dl), HDL-C≥l.04mmol/L(40mgdl)。對於特殊的血脂異常類型,如輕、中度TG升高[2.26~5.63mmog/L(200~5OOmg/dl)],LDL-C達標仍為主要目標,非HDL-C達標為次要目標,即非HDL-C=TC - HDL-C,其目標值為LDL-C目標值+0.78mmol/L(30mg/dI);而重度高甘油三酯血症[≥5.65mmol/L(5OOmg/dl)],為防止急性胰腺炎的發生,首先應積極降低TG。

二、治療性生活方式改變(therapeutic life-style change,TLC)

(一)基本原則

TLC是個體策略的一部分,是控制血脂異常的基本和首要措施。近年的臨床干預試驗表明,恰當的生活方式改變對多數血脂異常者能起到與降脂藥相近似的治療效果,在有效控制血脂的同時可以有效減少心血管事件的發生。TLC是針對已明確的可改變的危險因素如飲食、缺乏體力活動和肥胖,採取積極的生活方式改善措施,其對象和內容與一般保健不同。

(二)主要內容(表7)

1.減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。

2.選擇能夠降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纖維)。

3.減輕體重。

4.增加有規律的體力活動。

5.採取針對其他心血管病危險因素的措施如戒菸、限鹽以降低血壓等。

上述1~4項措施均能夠起到降低LDL-C的作用。減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入對降低LDL-C作用最直接,效果最明顯,也最容易做到。在有條件的人群,選用能夠降LDL-C的膳食成分(如植物固醇、可溶性纖維)也有明顯效果。達到降低LDL-C的效果後,TLC的目標應逐步轉向控制與血脂異常相關的並發臨床情況如代謝綜合徵和糖尿病等。

套用減輕體重治療和增加體力活動的措施可以加強降LDL-C效果,還可以獲得降低LDL-C之外進一步降低缺血性心血管病危險的效益。針對其他心血管病危險因素的TLC(包括戒菸、限鹽、降低血壓等)雖然不直接影響LDL-C水平,但臨床上遇到吸菸的患者和合併高血壓的患者時則必須積極進行,以便進一步控制患者的心血管病綜合危險。

表7 TLC的基本要素

要 素

建 議

減少使LDL-C增加的營養素

飽和脂肪酸*

膳食膽固醇

增加能降低LDL-C的膳食成分

植物固醇

可溶性纖維素

總熱量

體力活動

<總熱量的7%

<200mg/d

2g/d

10~25g/d

調節到能夠保持理想的體重或能夠預防體重增加

包括足夠的中等強度鍛鍊,每天至少消耗2OOkcal熱量

注:*反式脂肪酸也能夠升高LDL-C,不宜多攝入

(三)健康生活方式的評價

飲食治療的前3個月優先考慮降低LDL-C。因此,在首診時醫生應通過詢問和檢查了解患者在以下幾方面是否存在問題:(1)是否進食過多的升高LDL-C的食物。(2)是否肥胖。(3)是否缺少體力活動。(4)如肥胖或缺少體力活動,是否有代謝綜合徵。

為了解和評價患者攝入升高LDL-C食物的狀況,推薦使用高脂血症患者膳食評價表(表8)。該表雖然不能取代營養師所作的系統性膳食評價,但可以幫助臨床醫生髮現患者所進能升高LDL-C的食物,以便有效指導下一步的干預 (詳見附屬檔案3)。

表8高脂血症患者膳食評價

項目

評分

1.您近1周吃肉是否<75g/d:O=否,1=是

2.您吃肉種類:0=瘦肉,1=肥瘦肉,2=肥肉,3=內臟

3.您近1周吃蛋數量:1=0-3個/周,2=4-7個/周, 3=7個以上/周

4.您近1周吃煎炸食品數量(油餅、油條炸糕等):0=未吃, 1=1-4次/周,2=5-7次/周,3=7次以上/周

5.您近1周吃奶油糕點的次數:0=未吃, 1=1-4次/周,2=5-7次/周

評分總和

□□

注:按實際情況在□里填數“0或1”,總分<3為合格;總分3~5為輕度膳食

不良;總分>6為嚴重膳食不良

(四)TLC實施方案

首診發現血脂異常時,除了進行上述的健康生活方式評價外,應立即開始必要的TLC。如前所述,首診開始的TLC主要是減少攝入飽和脂肪和膽固醇,也鼓勵開始輕、中度的體力活動。

在TLC進行約6~8周后,應監測患者的血脂水平,如果已達標或有明顯改善,應繼續進行TLC。否則,可通過如下手段來強化降脂。首先,對膳食治療再強化。其次,選用能降低LDL-C的植物固醇(但目前國內尚無上市產品)。也可以通過選擇食物來增加膳食纖維的攝入。含膳食纖維高的食物主要包括:全穀類食物、水果、蔬菜、各種五類。

TLC再進行約6~8周后,應再次監測患者的血脂水平,如已達標,繼續保持強化TLC。如血脂繼續向目標方向改善,仍應繼續TLC,不應啟動藥物治療。如檢測結果表明不可能僅靠TLC達標,應考慮加用藥物治療。

經過上述2個TLC療程後,如果患者有代謝綜合徵,應開始針對代謝綜合徵的TLC。代謝綜合徵一線治療主要是減肥和增加體力活動。

在達到滿意療效後,定期監測患者的依從性。在TLC的第1年,大約每4~6個月應隨診1次,以後每6~12個月隨診1次。對於加用藥物治療的患者,更應經常隨訪。

中國成人血脂異常防治指南(六)

www.51kang.com 2008-2-13 14:17:59

(五)降脂效果

醫生對於啟動和維持TLC均起著至關重要的作用。醫生的知識、態度和說服技巧決定了TLC能否成功。醫生需具備評價缺血性心血管病危險、評價膳食是否合埋、制定和解釋治療計畫的能力。應向患者說明TLC的多重效益,並強調說明即使使用藥物仍需要TLC。

儘管目前有了多種有效改善血脂的藥物,醫生不應忽視TLC降低心血管病危險的能力。表9中列出的TLC降低LDL-C的效果說明,多種手段結合的TLC綜合降低LDL-C的效果可以達到標準劑量的他汀類藥物治療效果。

表9 改變膳食的TLC措施可獲得降低LDL-C的效果

膳食成分

膳食改變

LDL-C下降

的大致情況

主要措施

飽和脂肪

膳食膽固醇

減肥

選用措施

可溶性纖維

植物固醇

綜合累積效果

<7%的總能量

<2OOmg/d

減輕4.5kg

5~1Og/d

2g/d

8%~10%

3%~5%

5%~8%

3%~5%

6%~15%

20%~30%

(六)TLC與缺血性心血管病的一、二級預防

由於TLC具有明顯的降脂效果,在依從性良好的情況下效果可與他汀類藥物相媲美,並具有更好的成本效果,無論對於缺血性心血管病的一級預防還是二級預防,TLC均應作為所有血脂異常患者的首選治療措施。

三、血脂異常的藥物治療

臨床上供選用的調脂藥物可分為5類:(1)他汀類。(2)貝特類。(3)煙酸類。(4)樹脂類。(5)膽固醇吸收抑制劑。(6)其他。

(一)他汀類

他汀類(Statins)也稱3羥基3甲基戊二醯輔酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑,具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性,繼而上調細胞表面LDL受體,加速血漿LDL的分解代謝,此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C和apo B,也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外,他汀類還可能具有抗炎、保護血管內皮功能等作用,這些作用可能與冠心病事件減少有關。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當前防治高膽固醇血症和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。

1.循證醫學證據:20世紀後期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5項大規模臨床試驗相繼發表,為他汀類藥物防治冠心病提供了堅實的證據,這5項大規模臨床試驗被認為在冠心病防治史上具有里程碑式的意義,其共同特點是這些試驗都證實他汀類藥物降低TC, LDL-C和TG水平,升高HDL-C水平,其中特別顯著的是LDL-C水平大幅度降低;冠心病死亡率和致殘率明顯降低,尤其是總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率(如癌症、自殺等)並未增加。研究結果一致肯定了用他汀類藥物進行降脂治療在冠心病的一級和二級預防取得益處,並表示該類降脂藥物長期套用的良好安全性。隨後AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL等一系列臨床試驗更廣泛、更深入地探討了他汀類藥物在不同階段不同範圍冠心病的臨床套用。試驗結果使他汀類藥物的用途從穩定性冠心病的二級預防擴展到冠心病急性發病時,以及不同危險的人群。試驗還探討對高危冠心病患者積極進行降脂治療的可能性和價值。本世紀初,使血清LDL-C降至2.5gmmol/L己完全可能並證明即使高危患者也受益確實,因而此水平被定為防治的目標值。新的他汀類藥物問世使LDL-C降到更低水平成為可能。冠狀動脈旁路移植術後試驗(Post-CABG)、AVERT、MIRACL、PROVE-IT,TNT和IDEAL研究結果均顯示積極降脂治療,使LDL-C降至2.0mmol/L左右可獲得更大的臨床益處。因此2004年後認為對極高危人群,將LDL-C降至更低的水平也是一種合理的臨床選擇。

2.降脂療效:國內已上市的他汀類藥物有:洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。己完成臨床試驗的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin),正在進行臨床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。他汀類藥物使LDL-C降低18%~55%,HDL-C升高5%~15%:TG降低7%~30%。5種在我國已上市他汀類藥物降低TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的不同劑量療效比較見表10。他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性,但不呈直線相關關係。當他汀類藥物的劑量增大1倍時,其降低TC的幅度僅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%。

表10他汀類藥物對高膽固醇血症患者脂質和脂蛋白影響的比較

他汀類藥物(mg)

脂質和脂蛋白的改變水平(%)

阿托伐他汀

辛伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

氟伐他汀

TC

LDL-C

HDL-C

TG

10

20

40

80

10

20

40

80

20

40

80

20

40

40

80

-22

-27

-32

-37

-2

-27

-34

-41

-48

-55

4~8

4~8

4~8

4~8

4~8

-10~-15

-10~-20

-15~-25

-20~-30

-25~-35

當前認為,使用他汀類藥物應使LDL-C至少降低30%~40%,要達到這種降低幅度所需各他汀類藥物劑量見表11。

表11 現有他汀類藥物降低LDT-C水平30%~40%所需劑量(標準劑量)*

藥 物

劑量(mg/d)

LDL-C降低

阿托伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

氟伐他汀

瑞舒伐他汀

10#

40

40

20~40

40~80

5~10

39

31

34

35~41

25~35

39~45

註:*估計LDL-C降低數據來自各藥說明書;#從標準劑量起劑量

每增加1倍,LDL-C水平約降低6%

另外,國產中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成分,其中主要是洛伐他汀。常用劑量為0.6g,2次/d。可使TC降低23%,LDL-C降低28.5%,TG降低36.5%,HDL-C升高19.6%。

中國成人血脂異常防治指南2007(七)

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3.臨床套用注意事項及安全性評價:大多數人對他汀類藥物的耐受性良好,副作用通常較輕且短暫,包括頭痛、失眠、抑鬱、以及消化不良、腹瀉、腹痛、噁心等消化道症狀。有0.5~2.0%的病例發生肝臟轉氨酶如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高,且呈劑量依賴性。由他汀類藥物引起並進展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量常可使升高的轉氨酶回落;當再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物後,轉氨酶常不一定再次升高。膽汁鬱積和活動性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。

他汀類藥物可引起肌病,包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現為肌肉疼痛或無力,不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉症狀,並伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉症狀,伴CK顯著升高超過正常上限的10倍[即lO×ULN (upper limits of normal,ULN,表示酶學指標的正常上限升高倍數)]和肌酐升高,常有褐色尿和肌紅蛋白尿,這是他汀類藥物最危險的不良反應,嚴重者可以引起死亡。在安慰劑對照試驗中,不同他汀類藥物的肌肉不適發生率不同,一般在5%左右。有些患者無肌肉不適而有輕至中度的CK升高,由於CK升高不具特異性,與藥物的關係須仔細分析後判定。接受他汀類藥物治療的患者出現嚴重的肌炎(以肌肉疼痛、觸痛或無力,通常伴CK水平高於1O×ULN為特徵)可導致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死,威脅生命。過去曾上市的西立伐他汀因嚴重肌炎和橫紋肌溶解發生較多而不再被套用。肌炎最常發生於合併多種疾病和(或)使用多種藥物治療的患者。單用標準劑量的他汀類藥物治療,很少發生肌炎,但當大劑量使用或與其他藥物合用時,包括環孢黴素、貝特類、大環內酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類,肌炎的發生率增加。多數他汀類藥物由肝臟細胞色素(cytochrome。P4-5O,CYP450)進行代謝(表12),因此,同其他與CYP藥物代謝系統有關的藥物同用時會發生不利的藥物相互作用。聯合使用他汀類和貝特類有可能會增加發生肌病的危險,必須合用時要採取謹慎、合理的方法。他汀類藥物忌用於孕婦。

吉非貝齊通過抑制CYP450酶升高他汀濃度,還可能抑制他汀的葡糖醛酸化,從而導致副作用發生危險增加。他汀類藥物與非諾貝特聯合套用發生相互作用的危險較其與吉非貝齊聯合套用要小。

為了預防他汀類藥物相關性肌病的發生,應十分注意可增加其發生危險的情況:(1)高齡(尤其大於80歲)患者(女性多見)。(2)體型瘦小、虛弱。(3)多系統疾病(如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)。(4)合用多種藥物。(5)圍手術期。(6)合用下列特殊的藥物或飲食,如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環孢黴素、吡咯抗真菌藥、紅黴素、克拉黴素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮(抗抑鬱藥)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非獨立易患因素)。(7)劑量過大。

在啟用他汀類藥物時,要檢測肝轉氨酶(ALT、AST)和CK,治療期間定期監測複查。輕度的轉氨酶升高(少於3×ULN)並不看作是治療的禁忌證。無症狀的輕度CK升高常見。

表12 與他汀類藥物代謝有關的肝酶P450系統及其誘導劑和抑制劑

他汀類藥物

誘導劑

抑制劑

CYP3A4

阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀

CYP2C9

氟伐他汀、瑞舒伐他汀

苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環磷醯胺、卡馬西平、曲格列酮、金絲桃

利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮

酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅黴素、克拉黴素、阿齊黴素、三環抗抑鬱藥、奈法唑酮、萬拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、舍曲林、環孢黴素A、他克莫司、硫氮卓酮、維拉帕米、胺碘酮、咪達唑侖、皮質類固醇激素、西柚汁、他莫西芬、蛋白酶抑制劑

酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑

建議患者在服用他汀類藥物期間出現肌肉不適或無力症狀以及排褐色尿時應及時報告,並進一步檢測CK。如果發生或高度懷疑肌炎,應立即停止他汀類藥物治療。其他情況的處理如下:(1)如果患者報告可能的肌肉症狀,應檢測CK並與治療前水平進行對比。由於甲狀腺功能低下患者易發生肌病,因此,對於有肌肉症狀的患者,還應檢測促甲狀腺素水平。(2)若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,伴或不伴CK升高,應排除常見的原因如運動和體力勞動。對於有上述症狀而又聯合用藥的患者,建議其適度活動。(3)一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,CK高於lO×ULN,應停止他汀類藥物治療。(4)當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛,CK不升高或中度升高(3~1O×ULN),應進行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或症狀惡化至上述嚴重程度(應及時停藥)。如果患者有肌肉不適和(或)無力,且連續檢CK有進行性升高,應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。然後決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

4.他汀類藥物療效與安全性總評價:他汀類藥物治療在降低高危患者的主要冠狀動脈事件、冠狀動脈手術和卒中的發生率方面所起的作用十分肯定。目前,這些作用尚未得到充分的發揮,許多高危險的患者未接受這些藥物的治療。因此,應該積極在臨床上推廣使用他汀類藥物。他汀類藥物隨劑量增大,降脂作用增大,但另一方面不良反應也會增多。因此,不宜為片面追求提高療效而過度增大劑量。為了安全套用他汀類,上述的參考意見可能有幫助。我國已有個別因他汀類藥物不良反應而造成死亡的事件。這說明在積極推廣套用他汀類藥物的同時,需要按規定進行嚴格監測,謹慎使用以達到安全。作為東方人,可能治療用合適劑量甚至藥代學與西方人會有所不同,今後要繼續探索不同他汀類藥物在我國人群中最合適的治療劑量,包括療效和安全性。

5.他汀類藥物臨床套用的具體建議:根據患者的心血管疾病和等危症、心血管危險因素、血脂水平決定是否需要用降脂治療,如需用藥,先判定治療的目標值。根據患者血中LDL-C或TC的水平與目標值間的差距,考慮是否單用一種他汀類藥物的標準劑量可以達到治療要求,如可能,按不同他汀類藥物的特點(作用強度、安全性和藥物相互作用)及患者的具體條件選擇合適的他汀類藥物。如血LDL-C或TC水平甚高,估計單用一種他汀類藥物的標準劑量不足以達到治療要求,可以選擇他汀類藥物與其他降脂藥合併治療。如用他汀類藥物後發生明顯的不良反應,例如肌痛,CK或ALT、AST超越安全限度,則停用他汀類藥物,改用其他降脂藥。

(二)貝特類

亦稱苯氧芳酸類藥物,此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體α(PPARα),刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo AⅡ基因的表達,以及抑制apo CⅢ基因的表達,增強LPL的脂解活性,有利於去除血液循環中富含TG的脂蛋白,降低血漿TG和提高HDL-C水平,促進膽固醇的逆向轉運,並使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏鬆顆粒轉變。

臨床上可供選擇的貝特類藥物有:非諾貝特(片劑0.1g,3次/d;微粒化膠囊0.2g,l次/d);苯扎貝特0.2g, 3次/d;吉非貝齊0.6g,2次/d。貝特類藥物平均可使TC降低6%~15%,LDL-C降低5~20%,TG降低20%~50%,HDL-C升高10%~20%。其適應證為高甘油三酯血症或以TG升高為主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。

臨床試驗包括赫爾辛基心臟研究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預試驗(VA-HIT)、苯扎貝特心肌梗死預防研究(BIP)、DAIS和非諾貝特在糖尿病患者干預預防事件試驗(FIELD)等證實,貝特類藥物可能延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展,減少主要冠狀動脈事件。HHS證實,吉非貝齊降低TG43%,也降低冠心病事件發生率。VA-HIT以低HDL-C水平為主要的血脂異常的冠心病患者為研究對象,其目的是觀察套用藥物升高HDL-C和降低TG能是否減少冠心病事件的發生率。結果表明,吉非貝齊治療5年後TG降低31%,HDL-C升高6%,LDL-C無明顯變化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡(一級終點)發生的相對危險率下降22%;同時發生卒中的危險性下降;但死亡的危險性下降未達到統計學意義;無自殺、癌症死亡的危險性增加。BIP對有心肌梗死或心絞痛史者,苯扎貝特治療6.2年,與安慰劑組比較,致死性和非致死性心肌梗死/猝死(一級終點)相對危險性降低9%(P>O.05);亞組分析表明,基線TG>2.26mmol/L(2OOmg/dl)者,苯扎貝特治療組一級終點的相對危險性降低40%(P<O.05)。在FIELD中,低危糖尿病患者用非諾貝特治療5年,與安慰劑組比較,非致死心肌梗死和總心血管事件顯著減少,但死亡率減低未達到統計學意義。

此類藥物的常見不良反應為消化不良、膽石症等,也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴重腎病和嚴重肝病。吉非羅齊雖有明顯的調脂療效,但安全性不如其他貝特類藥物。由於貝特類單用或與他汀類合用時也可發生肌病,套用貝特類藥時也須監測肝酶與肌酶,以策安全。

(三)煙酸類

煙酸屬B族維生素,當用量超過作為維生素作用的劑量時,可有明顯的降脂作用。煙酸的降脂作用機制尚不十分明確,可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關。已知煙酸增加apo AI和apo AⅡ的合成。

煙酸有速釋劑和緩釋劑兩種劑型。速釋劑不良反應明顯,一般難以耐受,現多已不用。緩釋型煙酸片不良反應明顯減輕,較易耐受。輕中度糖尿病患者堅持服用,也未見明顯不利作用。煙酸緩釋片常用量為1~2g,1次/d。一般臨床上建議,開始用量為0.375~0.5g,睡前服用;4周后增量至lg/d,逐漸增至最大劑量2g/d。煙酸可使TC降低5%~20%,LDL-C降低5%~25%,TG降低20%~50%,HDL-C升高15%~35%。適用於高甘油三酯血症,低高密度脂蛋白血症或以TG升高為主的混合型高脂血症。

臨床試驗包括冠心病藥物治療方案(CDP)、降低膽固醇和動脈硬化研究(CLAS-I)、家族性粥樣硬化治療研究(FATS)、高密度脂蛋白粥樣硬化治療研究(HATS)、降膽固醇治療時觀察動脈生物學(ARBITER2)等證實,煙酸能降低主要冠狀動脈事件,並可能減少總死亡率。CDP的入選患者經過6年治療,單用煙酸治療與安慰劑組相比,可降低非致死性心肌梗死的危險達27%;隨訪15年,煙酸組與安慰劑組相比,總死亡率降低11%。冠狀動脈血管造影顯示,煙酸能延緩冠狀動脈粥樣斑塊的進展。在CLAS-I中,兩年的煙酸/考來替泊聯合治療明顯減緩其進程,並促使冠狀動脈斑塊消退,治療組斑塊消退16.2%,而對照組為2.4%。繼續治療兩年(CLAS-Ⅱ)試驗也證實這些益處,治療組只有14%,而對照組有40%發生新的冠狀動脈斑塊;己存在冠狀動脈斑塊的患者治療組斑塊消退者有18%,而對照組只有6%。在FATS中,對照組中46%受試者冠狀動脈病變有進展,11%有斑塊消退,而煙酸/考來替泊聯合治療組25%有進展,39%有斑塊消退。在HATS中,治療3年後,安慰劑組平均冠狀動脈狹窄進展3.9%,而煙酸加辛伐他汀治療組消退0.4%,臨床事件相對減少60%。一項使用高解析度核磁共振的研究顯示,與對照組相比,煙酸治療組的頸動脈斑塊脂質核心區域變小,脂質成分減少。在ARBITER2研究中,對伴有低HDL-C水平的冠心病患者,在已常規使用他汀類藥物的基礎上,加用緩釋煙酸治療,檢測頸動脈內中膜厚度(CIMT)變化來評估粥樣硬化進程。加用中量煙酸(1g/d)治療12個月後,HDL-C水平提高了21%(39~47mg/dl),對照者的平均CIMT增長明顯(0.044mm±O.1O0mm),而聯合治療組CIMT無改變(0.0l4mm±O.104mm)。結果表明,聯合煙酸治療減緩了CIMT即動脈粥樣硬化發展進程。

煙酸的常見不良反應有顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風)、上消化道不適等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和嚴重痛風;相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血症。緩釋型製劑的不良反應輕,易耐受。

(四)膽酸螯合劑

主要為鹼性陰離子交換樹脂,在腸道內能與膽酸呈不可逆結合,因而阻礙膽酸的腸肝循環,促進膽酸隨大便排出體外,阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機制刺激肝細胞膜表面的LDL受體,加速LDL血液中LDL清除,結果使血清LDL-C水平降低。

常用的膽酸螯合劑有考來烯胺(每日4~16g,分3次服用),考來替泊(每日5~20g,分3次服用)。膽酸螯合劑可使TC降低15%~20%,LDL-C降低15%~30%;HDL-C升高3%~5%;對TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗證實這類藥物能降低主要冠狀動脈事件和冠心病死亡。

膽酸螯合劑常見不良反應有胃腸不適、便秘,影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為異常β脂蛋白血症和TG>4.52mmog/L(400mg/dl);相對禁忌證為TG>2.26mmog/L(2OOmg/dl)。

(五)膽固醇吸收抑制劑

膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe)口服後被迅速吸收,且廣泛的結合成依折麥布-葡萄糖苷酸,作用於小腸細胞的刷狀緣,有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由於減少膽固醇向肝臟的釋放,促進肝臟LDL受體的合成,又加速LDL的代謝。

常用劑量為lOmg/d,使LDL-C約降低18%,與他汀類合用對LDL-C、HDL-C和TG的作用進一步增強,未見有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用,安全性和耐受性良好。最常見的不良反應為頭痛和噁心,CK和ALT、AST和CK升高超過3×ULN以上的情況僅見於極少數患者。考來烯胺可使此藥的曲線下面積增大55%,故二者不宜同時服用,必須合用時須在服考來烯胺前2h或後4h服此藥。環孢素可增高此藥的血藥濃度。

(六)其他調脂藥

1.普羅布考:此藥通過摻入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝,而產生調脂作用。可使血漿TC降低20%~25%,LDL-C降低5%~15%,而HDL-C也明顯降低(可達25%)。主要適應於高膽固醇血症尤其是純合子型家族性高膽固醇血症。該藥雖使HDL-C降低,但可使黃色瘤減輕或消退,動脈粥樣硬化病變減輕,其確切作用機制未明。有些研究認為普羅布考雖然降低了HDL-C水平,但它改變了HDL的結構和代謝功能,提高了HDL把膽固醇運載到肝臟進行代謝的能力,因此更有利於HDL發揮抗動脈粥樣硬化的作用。普羅布考尚有抗氧化作用。常見的副作用包括噁心、腹瀉、消化不良等;亦可引起嗜酸細胞增多,血漿尿酸濃度增高;最嚴重的不良反應是引起QT間期延長,但極為少見,因此有室性心律失常或QT間期延長者禁用。常用劑量為0.5g,2次/d。

2.n-3脂肪酸:n-3(ω-3)長鏈多不飽和脂肪酸:主要為二十碳戊烯酸(EPA,C20:5n-3)和二十二碳已烯酸(DHA,C22:6n-3),二者為海魚油的主要成分,製劑為其乙酯,高純度的製劑用於臨床。n-3脂肪酸製劑降低TG和輕度升高HDL-C,對TC和LDL-C無影響。當用量為2~4g/d時,可使TG下降25%~30%。主要用於高甘油三酯血症;可以與貝特類合用治療嚴重高甘油三酯血症,也可與他汀類藥物合用治療混合型高脂血症。n-3脂肪酸還有降低血壓、抑制抗血小板聚集和炎症的作用,改善血管反應性。GISSI預防研究(GISSr-prebenzione trial)對心肌梗死後患者用n-3脂肪酸(800mg/d)治療3.5年,與安慰劑組比較,全因死亡危險降低70%,冠心病死亡危險降低30%,猝死危險減少45%。該類製劑的不良反應不常見,約有2%~3%服藥後出現消化道症狀如噁心、消化不良、腹脹、便秘;少數病例出現轉氨酶或CK輕度升高,偶見出血傾向。有研究表明,每日劑量高至3g時,臨床上無明顯不良反應。與他汀類藥物或其他降脂藥合用時,無不良的藥物相互作用。n-3脂肪酸製劑(多烯酸乙酯)中的EPA+DHA含量應大於85%,否則達不到臨床調脂效果。n-3脂肪酸製劑的常用劑量為0.5~lg,3次/d。近來還發現n-3脂肪酸預防心律失常和猝死的作用。

中國成人血脂異常防治指南(八)

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(七)調脂藥物的聯合套用

為了提高血脂達標率,同時降低不良反應的發生率,不同類別調脂藥的聯合套用是一條合理的途徑。由於他汀類藥物作用肯定、不良反應少、可降低總死亡率以及有降脂作用外的多效性作用,聯合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。

1.他汀類與依折麥布聯合套用:已有較多的臨床試驗觀察了依折麥布與他汀類藥物聯合套用的降脂效果和安全性。lOmg/d依折麥布與lOmg/d阿托伐他汀或辛伐他汀聯合套用,降低LDL-C的作用與80mg/d阿托伐他汀或辛伐他汀相當,使降脂達標率由單用他汀的19%提高到合用的72%。依折麥布與其他他汀類藥物合用也有同樣效果。合用並不增加他汀類藥物的不良反應。因此,依折麥布與低劑量他汀聯合治療使降脂療效大大提高,達到高劑量他汀類藥物的效果,但無大劑量他汀類藥物發生不良反應的風險。因此,在大劑量使用他汀類藥物仍不能達標時,加用依折麥布也不失為當前的最佳選擇。依折麥布不良反應小,聯合使用他汀類藥物和依折麥布治療的患者耐受性好。聯合治療不增加肝臟毒性、肌病和橫紋肌溶解的發生。

2.他汀類與貝特類藥物聯合套用:此種聯合治療適用於混合型高脂血症患者,目的為使TC、LDL-C和TG的水平明顯降低,HDL-C的水平明顯升高。此種聯合用藥適用於有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療,尤其在糖尿病和代謝綜合徵時伴有的血脂異常。聯合治療可明顯改善血脂譜。由於他汀類和貝特類藥物均有潛在損傷肝功能的可能,並有發生肌炎和肌病的危險,合用時發生不良反應的機會增多,他汀類和貝特類藥物聯合用藥的安全性應高度重視。因此,開始合用時宜都用小劑量,採取早晨服用貝特類藥物,晚上服用他汀類藥物,避免血藥濃度的顯著升高。密切監測ALT、AST和CK,如無不良反應,可逐步增加劑量。治療期間繼續注意肌肉症狀,監測ALT、AST和CK。對於老年、女性、肝腎疾病、甲狀腺機能減退的患者,慎用他汀類和貝特類聯合治療,並儘量避免與大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、環孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、胺碘酮等藥物合用。貝特類藥中,吉非貝齊與他汀類合用發生肌病的危險性相對較多,但其他貝特類如非諾貝特與他汀類合用時,發生肌病的危險性較少。

3.他汀類與煙酸類藥物聯合套用:在常規他汀類藥物治療的基礎上,加用小劑量煙酸是一種合理的聯合治療方法,其結果表明聯合治療可顯著升高HDT-C,而不發生嚴重的不良反應。高密度脂蛋白動脈粥樣硬化治療研究(HATS)發現煙酸與他汀類聯合治療可進一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術的比例。緩釋型煙酸與洛伐他汀複方製劑的臨床觀察證實其療效確切、安全,更利於血脂全面達標。

聯合使用他汀類和煙酸緩釋劑的患者中,仍有6%因潮紅難以耐受而停藥。目前的研究並未發現他汀類藥物和煙酸緩釋劑聯用增加肌病和肝臟毒性的發生。但由於煙酸增加他汀類藥物的生物利用度,可能有增加肌病的危險,同樣需要監測ALT、AST和CK,指導患者注意肌病症狀,一且發現徵兆,及時就診。聯合治療較單用他汀類治療有升高血糖的危險,但緩釋製劑使這一問題大為減輕,糖尿病也並非是這種合用的禁忌證。在聯合使用他汀類和煙酸時,應加強糖監測。

4.他汀類與膽酸螯合劑聯合套用:兩藥合用有協同降低血清LDL-C水平的作用。他汀類與膽酸螯合劑聯用可增加各自的降脂作用,並且研究還表明,兩者聯用可延緩動脈粥樣硬化的發生和發展進程,可減少冠心病事件的發生。他汀類與膽酸螯合劑合用並不增加其各自的不良反應,且可因減少用藥劑量而降低發生不良反應的風險。由於膽酸螯合劑具體服用的一些不便,此種聯合方案僅用於其他治療無效或不能耐受者。

5.他汀類與n-3脂肪酸聯合套用:他汀類藥物與魚油製劑n-3脂肪酸合用可用於治療混合型高脂血症。臨床觀察辛伐他汀(2Omg/d)聯合套用n-3脂肪酸可進一步降低TG、TC和apoE。他汀類藥物同n-3脂肪酸製劑合用是臨床治療混合型高脂血症有效而安全的選擇。他汀類藥物與魚油製劑聯合套用並不會增加各自的不良反應。由於服用較大劑量的n-3多不飽和脂肪酸有增加出血的危險,並且對糖尿病和肥胖患者因增加熱卡的攝入而不利於長期套用。

四、血脂異常治療的其他措施

其他調脂治療措施有外科手術治療、透析療法和基因治療等。外科手術治療包括部分小腸切除和肝臟移植等,現已基本不用。基因治療對單基因缺陷所致的家族性高膽固醇血症是一種有希望的治療方法,但目前技術尚不成熟。

透析療法是一種通過血液體外轉流而除去血中部分LDL的方法,能降低TC、.LDL-C,但不能降低TG,也不能升高HDL-C。這種措施降低LDL-C的作用也只能維持1周左右,故需每周重複1次。每次費用昂貴,且是有創性治療,甚至可能同時移出血液中的某些有益成分。因此不適用於一般的血脂異常治療,僅用於極個別的對他汀類藥物過敏或不能耐受者或罕見的純合子家族性高膽固醇血症患者。

五、治療過程的監測

飲食與非調脂藥物治療3~6個月後,應複查血脂水平,如能達到要求即繼續治療,但仍須每6個月至1年複查1次,如持續達到要求,每年複查1次。藥物治療開始後4~8周複查血脂及AST、ALT和CK,如能達到目標值,逐步改為每6-12個月複查1次,如開始治療3-6個月複查血脂仍未達到目標值,則調整劑量或藥物種類,或聯合藥物治療,再經4-8周后複查。達到目標值後延長為每6-12個月複查1次,TLC和降脂藥物治療必須長期堅持,才能獲得臨床益處。對心血管病的高危患者,應採取更積極的降脂治療策略。

降脂藥物治療需要個體化,治療期間必須監測安全性。依據患者的心血管病狀況和血脂水平選擇藥物和起始劑量。在藥物治療時,必須監測不良反應,主要是定期檢測肝功能和血CK。如AST或ALT超過3×ULN,應暫停給藥。停藥後仍需每周複查肝功能,直至恢復正常。在用藥過程申應詢問患者有無肌痛、肌壓痛、肌無力、乏力和發熱等症狀,血CK升高超過5×ULN應停藥。用藥期間如有其他可能引起肌溶解的急性或嚴重情況,如敗血症、創傷、大手術、低血壓和抽搐等,應暫停給藥。

六、特殊人群的血脂異常治療

(一)糖尿病

1.糖尿病合併血脂異常的機制:心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因。與非糖尿病患者相比,糖尿病患者發生心血管疾病的危險性更大,後果更嚴重。在血清TC水平相當的情況下,糖尿病患者患心血管疾病的危險性是非糖尿病患者的2-4倍。這種危險性增加內在的機制不僅與高血糖有關,也涉及其他重要危險因素,如脂類代謝紊亂和高血壓。糖尿病合併血脂異常與胰島素抵抗有著密切關係。糖尿病血脂異常的特徵是TG升高,HDL-C降低,LDL-C升高或正常,sLDL升高,即致粥樣硬化血脂異常。臨床病例中單純性血脂紊亂(特別是單純低高密度脂蛋白血症)很少,高TG合併低HDL-C較為多見,最常見的是TC和TG水平都顯著升高。

糖尿病的病理生理機制是胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏,二者都可引起脂類代謝紊亂導致血脂異常。2型糖尿病患者易發生致動脈粥樣硬化性血脂異常,這與2型糖尿病多伴發中心性肥胖及胰島素抵抗有關。當脂肪組織數量增多,尤其腹內脂肪細胞肥大時,脂肪細胞內的TG易分解形成游離脂肪酸,循環中常出現高游離脂肪酸血症,並使TG以及肝內VLDL、apoB100等富含TG的脂蛋白合成增加,且對其清除也減弱,因此可發生嚴重的高甘油三酯血症。在膽固醇酯轉運蛋白的作用下,LDL中的膽固醇酯與脂蛋白中的TG可進行交換,將脂蛋白中的TG轉運給LDL,形成富含TG的LDL,後者在肝脂肪酶(HL)的作用下分解其中的TG,最終形成含膽固醇相對較多的sLDL。sLDL易被氧化而產生過氧化脂質,並不易被經典的LDL受體途徑代謝,從而被單核細胞-巨噬細胞的清道夫受體識別、吞噬,形成泡沫細胞,促進動脈粥樣硬化的發生。與此同時,在高極低密度脂蛋白/高甘油三酯血症時,HDL經膽固醇轉運蛋白及肝脂肪酶作用後易崩解。因此,血脂紊亂者呈現高甘油三酯血症時多伴有低高密度脂蛋白血症。在上述過程中,肝脂酶活性的增加和脂蛋白脂酶活性降低起重要作用。此外,機體長期處於高血糖狀態致使apo B的糖化率增加,使LDL與受體的結合能力下降,從而延緩了其在血漿中的清除,增加巨噬細胞對其攝取,進一步促進泡沫細胞的形成。

糖尿病血脂異常合併其他動脈粥樣硬化危險因素時,危險因素的疊加會使發生冠心病的危險大大增加。這類動脈粥樣硬化危險因素為:年齡大、高血壓、吸菸和糖尿病、女性絕經期後、冠心病家族史等。危險因素越多,發病的可能性越大。

2.糖尿病合併血脂異常的治療:血脂異常是糖尿病人群的常見併發症以及心血管病的主要危險因素,必須進行治療。臨床試驗已經證明調脂治療可以顯著降低糖尿病患者發生心血管事件的風險。

1)糖尿病血脂紊亂的治療原則:(1)高脂血症治療用於冠心病預防時,若對象為臨床上未發現冠心病或其他部位動脈粥樣硬化性疾病者,屬於一級預防,對象為已發生冠心病或其他部位動脈粥樣硬化性疾病者屬於二級預防。(2)一級預防要根據對象有無其他危險因素及血脂水平分層防治。(3)以飲食治療為基礎,根據病情、危險因素、血脂水平決定是否或何時開始藥物治療。

2)非藥物治療措施:包括飲食和其他治療性生活方式的調節,用於預防血脂代謝紊亂,也是血脂異常治療的基礎。(1)飲食調節:其目的是保持合適的體重,降低過高的血脂水平,兼顧其他不健康的飲食結構,如限制食鹽量。可採用的方式有:控制攝入總熱卡量,特彆強調減低脂肪,尤其膽固醇和飽和脂肪酸的攝入量;適當增加蛋白質和碳水化合物的比例;減少飲酒或戒烈性酒。(2)其他非藥物治療措施:包括運動鍛鍊和戒菸。

3)藥物治療措施:適用於治療性生活方式干預後療效不滿意者,冠心病發病危險較高或己有冠心病者。

3.LDL-C作為首要治療目標:現有證據表明,要達到防治缺血性心腦血管疾病的目的,首先要考慮降低LDL-C。LDL-C目標水平依心血管疾病危險程度而定。(1)糖尿病伴心血管病患者為極高危狀態。對此類患者不論基線LDL-C水平如何,均提倡採用他汀類治療,將LDL-C降至2.07mmol/L(80mg/d)以下或較基線狀態降低30%~40%。(2)大多數糖尿病患者即使無明確的冠心病,也應視為高危狀態。流行病學研究和臨床試驗顯示在這些患者心血管事件的危險大致相當於有確立心血管病而無糖尿病者。這兩類患者均得益於降LDL-C治療,治療目標為LDL-C(2.59mmol/L(lOOmg/dl)。治療首選用他汀類藥物。(3)無心血管病的糖尿病患者其基線LDL-C(2.59mmol/L(lO0mg/dl)時,是否起用降LDL-C藥必須結合臨床判斷。

他汀類藥物治療在糖尿病患者的心血管病二級預防中的作用十分明確。LDL-C明顯升高者他汀類藥物是首選治療。LDL-C輕、中度升高的糖尿病人群的臨床研究也顯示出他汀類藥物可以顯著降低包括非致死性心肌梗死或冠心病死亡的主要冠心病事件的發生率。在高危或中高危患者使用降LDL-C藥物時,建議治療強度應達到LDL-C水平降低30%~40%。他汀類藥物使用有禁忌者可用膽酸隔置劑或膽固醇吸收抑制劑。

4.高甘油三酯血症作為治療目標:(1)血清TG水平臨界升高在1.70~2.25mmol/L(l50~199mg/dl)時,治療措施是:非藥物治療,包括治療性飲食、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒等。(2)如血清TG水平在2.26~5.65mmol/L(200~499mg/dl)時,可套用貝特類藥物。

貝特類藥物的臨床試驗HHS、VA-HIT、DAIS、FlELD均證明能改善糖尿病患者的血脂狀況,防止粥樣硬化的發生與發展。

降低TG還有另外的作用:(1)降低TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島素β細胞功能,這兩點都有益於阻止糖耐量惡化。(2)在TG≥5.65mmol/L(500mg/dl)者易反覆發生胰腺炎,不僅會使糖尿病惡化還可能因胰腺炎的併發症危及生命,此時應首先考慮使用貝特類藥物迅速降低TG水平。

5.低高密度脂蛋白血症作為治療目標:HDL-C低於1.04mmol/L(40mg/dl)是冠心病的獨立預測因素。HDL-C低的患者如果LDL-C水平較高,治療的首要目標是LDL-C。LDL-C達標後,當有高甘油三醋血症時,下一個目標是糾正低HDL-C。低HDL-C與胰島素抵抗密切相關,因此能改善機體胰島素敏感性的TLC(如減肥和增加體力活動)和藥物(如胰島素增敏劑)都有助於提高血HDL-C水平。使HDL-C≥1.04mmol/L(40mg/dl)應作為已有心血管疾病或尚無心血管疾病但已是高危患者的治療目標。TLC包括戒菸、減輕體重、減少飽和脂肪和膽田醇攝入和增加不飽和脂肪攝入、規律運動,有助於升高HDL-C。TLC未能達標時加用藥物治療,選用貝特類或煙酸類。VA-HIT研究證明,對於HDL-C低、LDL-C不甚高的患者,給予貝特類藥物治療有益,對此類患者推薦用貝特類藥物。煙酸緩釋製劑能較好地升高HDL-C,可視情況選用。

(二)代謝綜合徵

1.代謝綜合徵的脂質代謝紊亂:代謝綜合徵的血脂異常表現為TG水平高、HDL-C水平低、sLDL增多。代謝綜合徵患者肥胖呈內臟型,內臟脂肪細胞的代謝比皮下脂肪活躍。脂肪細胞釋放游離脂肪酸增多。FFA為TG的合成原料,肝內對VLDL、apo B100等富含TG的脂蛋白合成增加而清除減弱。血循環中TG增高。許多非脂肪組織器官如肝臟、骨胳肌、胰腺等出現TG沉積,從而引起肝臟及外周組織的胰島素抵抗。

2.代謝綜合徵的治療:防治代謝綜合徵的主要目標是預防臨床心血管病以及2型糖尿病的發病,對已有心血管疾病者則要預防心血管事件再發。積極持久的生活方式治療是達到上述目標的重要措施。原則上應先啟動生活方式治療,如不夠,再用針對個別危險因素異常的藥物治療。

代謝綜合徵時調脂的目標是較為一致的,即TG<1.70mmol/L(l5Omg/dl)、HDL-C≥l.04mmol/L(40mg/dl)。具體如下:

1)基本危險因素的治療:長期預防心血管病與防治糖尿病。(1)腹部肥胖:通過生活方式改變使體力活動增加和限制攝入飲食的熱卡量,使體重在1年內減輕7%~10%,爭取達到BMI和腰圍正常化。(2)體力活動:推薦規則的中等強度體力活動。每周5-7天有每天30~6Omin步行以上輕或中等強度運動。對有心血管病者,在危險評估和運動試驗後指導其運動量。(3)控制飲食:推薦飲食中飽和脂肪<7%總熱卡,膽固醇<200mg/d,總脂肪占25%~35%總熱卡。飲食調整中除熱量攝入限制外,要多食全穀類及纖維素食品。根據標準體重及平時體力活動情況將熱卡限制在一定範圍內。保持飲食中的碳水化合物(55%~65%)、脂肪(20%~30%)、蛋白質(15%左右)的合理比例。對於TG水平特別高者應將碳水化合物的比例進一步減少,增加蛋白質的比例。

2)血脂異常的治療:按危險程度和血脂異常的類型決定治療目標和措施。(1)低度危險:堅持TLC。如仍LDL-C≥4.92mmol/L(l9Omg/dl),加用藥物治療,LDL-C4.14~4.92mmol/L(160-189mg/dl)者,根據臨床考慮是否加用藥物治療。治療目標為LDL-C<4.14mmol/L(160mg/dl)。(2)中度危險:基線LDL-C≥3.37mmnol/L(130mg/dl)者給予TLC,必要時加用藥物治療;如LDL-C≥4.14mmol/L(160mg/dl), TLC同時加用藥物治療。基線LDL-C2.59~3.34mmol/L (100~129mg/dl)而主要危險因素控制不好者,可考慮啟用降脂治療。治療目標為(3.37mmol/L(130mgdl)。(3)高危患者晑TLC加降LDL-C藥物。基線LDL-C妄2.59mmnol/L(1OOmg/dl)者即用降脂藥物;己治療而LDL-C仍≥2.59mmol/L(lOOmg/dl)者,加強降LDL-C治療。基線LDL-C(2.59mmol/L(lOOmg/dl)者,按臨床判斷用藥。治療目標為(2.59mmol/L(lOOmg/dl),如屬於極高危,治療目標為(2.07mmol/L(80mg/dl)。(4)非HDL-C升高者:對高危患者,或是積極降脂並使LDL-C已達標,但非HDL-C仍高者,加用貝特類(非諾貝特優先)或煙酸。如TG≥5.65mmol/L (5OOmg/dl)應及早啟用貝特類或煙酸治療。(5)HDL-C低者:強化TLC,減低體重,增加體力活動。

3)高血壓的治療:血壓≥140/9OmmHg的非糖尿病患者,用降壓藥使血壓達到140/9OmmHg以下;血壓≥130/80mmHg的糖尿病患者用降壓藥使血壓達到130/8OmmHg以下。在降壓治療的同時要強調TLC的重要性。

4)高血糖的治療:對血糖調節異常者,可採取飲食控制、增加體力活動、減低體重,使血糖恢復正常;已有糖尿病者,在生活方式的干預下,加用降糖藥物,使糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%。在此,可以考慮合理套用改善胰島素敏感性利於調脂的藥物如:(1)噻唑烷二酮類藥(thiazolidinediones):該類藥物可激活細胞內過氧化酶增殖體激活體﹣γ(PPAR﹣γ),從而促進細胞內胰島素受體底物活性而增加胰島素敏感性,減少肝糖異生和肝糖輸出。其次,能夠通過增加葡萄糖轉運體4和1的作用而改善骨胳肌和脂肪組織對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用。研究證實該類藥物能降低游離脂肪酸、LDL-C、TC,增大LDL體積,升高HDL-C。(2)二甲雙胍:能抑制葡萄糖吸收,減少肝糖異生和輸出,還有降低游離脂肪酸、LDL-C、TG,升高HDL-C的作用;此外,尚可顯著降低體重。

5)促栓狀態:高危患者啟用低劑量阿司匹林,己有粥樣硬化心血管病而對阿司匹林禁忌者用氯吡格雷。中度高危者考慮低劑量阿司匹林預防。

6)促炎狀態:生活方式治療。

(三)其他

1.急性冠狀動脈綜合徵時的降脂治療:因急性冠狀動脈綜合徵或行PCI收住院治療的患者,應在住院後立即或24h內進行血脂測定,並以此作為治療的參考值。急性冠狀動脈綜合徵屬於極高危,無論患者的基線TC和LDL-C值是多少,郡應儘早給予他汀類藥物治療。原已服用降脂藥物者,發生急性冠狀動脈綜合徵時不必中止降脂治療,除非出現禁忌證。急性冠狀動脈綜合徵時,他汀類藥物的劑量可以較大,如無安全性方面的不利因素,可使LDL-C降至<2.07mmol/L(80mg/dl)或在原有基線上降低40%以上。在住院期間開始藥物治療有明顯的益處:調動患者堅持降脂治療的積極性,使醫生和患者自己更重視出院後的長期降脂治療。

2.重度的高膽固醇血症:如空腹血清TC≥7.76mmol/L(30Omg/dl)或LDL-C≥5.18mmol/L(2OOmg/dl),常見於明顯基因異常者,如單基因型家族性高肥固醇血症(FH)、家族性載脂蛋白B缺陷症和多基因型高膽固醇血症等。對於這些情況,無論患者是否有冠心病或危險因素,都應積極進行治療。對於FH患者,能有效降低膽固醇的藥物首推普羅布考。對嚴重的高膽固醇血症患者,也可考慮聯合用藥措施,如他汀類藥物加普羅布考、膽酸螯合劑、依折麥布、煙酸、貝特類等,以達到治療的目標值。

3.中度以上的高甘油三酯血症:大規模流行病學調查資料進行綜合分析的結果提示,TG升高是冠心病的獨立危險因素。在臨床實踐中,TG升高最常見於代謝綜合徵患者。部分富含TG的脂蛋白具有致動脈粥樣硬化作用,這部分主要是殘粒脂蛋白(即部分降解的VLDL)。

對於TG升高治療的策略取決TG升高原因和嚴重程度。為了防治冠心病,對於臨界或輕中度高甘油三酯血症者,首要目標仍是降低LDL-C,並使其達到目標值。TG水平在1.70~2.26mmol/L(l50~199mg/dl)者,主要採取非藥物治療措施,減輕體重,增加體力活動。如TG水平在2.26~5.65mmoyL(200~499mg/dl)者,非HDL-C成為治療的次級目標。為了達到非HDL-C的目標值(LDL-C的目標值+0.78mmol/L),需要藥物治療,加用煙酸類或貝特類。TG≥5.65mmol/L(5O0mg/dl)時,首要目的是通過降低TG來預防急性胰腺炎的發生,治療選用貝特類或煙酸類。

4.低高密度脂蛋白血症:對於冠心病患者或心血管疾病高危人群,在常規進行血脂檢測時應包括HDL-C的測定。這不僅有助於分析個體發生冠狀動脈事件的危險性,而且有益於制定心血管病防治的具體措施。推薦HDL-C<l.04mmol/L(40mg/dl)作為已有心血管疾病的患者,以及雖無心血管疾病臨床表現而有多重危險因素聚集的高危患者的治療起始值。具有致粥樣硬化血脂異常的2型糖尿病患者或代謝綜合徵的患者,腹型肥胖伴空腹高胰島素血症的患者是主要的防治對象。提高HDL-C水平是繼LDL-C後未來治療的另一個方向。推薦:(1)對於單純低HDL-C的個體,應首先採用改善生活方式的措施,鼓勵進行生活方式的改變包括戒菸、減輕體重、增加不飽和脂肪酸攝入、規律運動以及適量飲酒,以達到升高HDL-C的目標。(2)對低HDL-C、低危LDL-C患者,或用他汀類藥物後HDL-C仍低者,給煙酸類或貝特類治療。低危LDL-C定義為LDL-C低於現有臨床指南所推薦的藥物治療界限。煙酸類或貝特類可中度升高HDL-C,且同時能降低非HDL-C和TG。這一推薦適用於不需要他汀類藥物降低LDL-C的患者,以及按照指南已套用他汀類藥物治療的患者。(3)對低HDL-C且屬高危者,宜用他汀類藥物合併煙酸或貝特類藥。

下列措施對升高HDL-C具有非常重要的作用:(1)減輕體重。肥胖常伴有血清HDL-C水平降低。弗萊明漢子代研究資料表明,8年期間體重每增加2.25kg,血清HDL-C水平即下降5%。臨床試驗已顯示,減輕體重明顯升高HDL-C。(2)適量運動。弗萊明漢的研究表明,即使是輕微運動亦有升高血清HDL-C水平的效應。每周運動lh以上者比運動少於lh者的血清HDL-C濃度高0.15~0.2lmmol/L(6~8mg/dl)。(3)戒菸。多數研究資料顯示,吸菸者比不吸菸者的血漿濃度低於0.08~0.13mmol/L(3~5mg/dl)。有人認為可能還低估了吸菸的影響,因為吸菸與飲酒常常相伴隨,而飲酒與血清HDL-C水平正相關。(4)適量飲酒。適度飲酒可升高HDL-C,但這取決於肝臟能正常合成HDL。長期大量飲酒可損害肝臟功能,反而會造成血清HDL-C水平下降。少量長期飲酒者,血清HDL-C水平相對較高,患冠心病的危險性也低於不飲酒者。

5.混合型血脂異常的治療:混合型血脂異常[高低密度脂蛋白血症伴高甘油三酯血症和(或)低高密度脂蛋白血症]和嚴重的高低密度脂蛋白血症是常見的血脂異常類型,治療上使用一種降脂藥難以使血脂水平滿意達標,常需要聯合作用機制不同的降脂藥物。聯合降脂藥物治療具有如下優點:(1)相當一部分患者使用單一降脂藥物不能達標時,聯合用藥可提高血脂水平的達標率。(2)聯合用藥充分發揮藥物互補協同作用,有利於全面調整血脂異常。(3)避免增大一種藥物劑量而產生不良反應。因此,在以他汀類藥物作為大多數血脂異常患者的首選治療藥物的基礎上,聯合另一種降脂藥以全面改善血脂異常,或增強安全性,旨在進一步降低心血管病的危險。

高低密度脂蛋白血症伴高甘油三酯血症患者,LDL-C水平達標是首要的治療目標,然後根據TG水平來選擇治療措施,即逐漸增加他汀類藥物劑量以進一步降低LDL-C和使非HDL-C達標,然後加用另一種降脂藥以降低TG。如LDL-C已降至其目標水平,但TG水平>5.65mmol/L(500mg/dl),通常需要小心加用一種煙酸或貝特以儘快降低TG。如患者血清TG水平>2.26mmol/L(2OOmg/dl),但<3.39mmol/L(30Omg/dl),可鼓勵患者積極控制飲食,增加體力活動以及減輕體重等,或增加他汀類藥物劑量以進一步降低LDL-C水平,可使非HDL-C達標。一般來說,混合型血脂異常患者,如果TG水平>2.26mmol/L(2OOmg/dl)但<4.57mmol/L(400mg/dl)時,首先使用他汀類藥物,可使TG水平約降低30%,在LDL-C達標後再根據血脂指標的變化選擇單藥治療或聯合藥物治療。在有動脈粥樣硬化性心血管疾

要目標。在此基礎上根據HDL-C水平首先以生活方式改變病伴嚴重高甘油三酯血症患者,通常需要聯合他汀類與貝特類藥物或他汀類與煙酸類藥物。

高LDL-C伴顯著低HDL-C患者,LDL-C仍為達標的首要目標,在此基礎上根據HDL-C水平首先以生活方式改變為主,必要時合用可升高HDL-C的貝特類或煙酸類,特別是存在代謝綜合徵時。

他汀類與貝特類或煙酸類藥物合用有增加肌病的危險,應特別汪意安全性。他汀類與貝特類藥物合用以非諾貝特為首選,以小劑量開始,在安全性監測下逐步調整劑量。

6.老年人血脂異常的治療:PROSPER研究與其他大規模的臨床試驗證實,調脂治療防治冠心病的臨床益處不受年齡的影響,對於老年心血管危險人群同樣應進行積極的調脂治療。由於老年人罹患心血管病的絕對危險度高於一般成年人,其調脂治療的收益可能較好。在肝腎功能正常的老年人常患有多種慢性疾病需服用多種藥物治療,加之有不同程度的肝腎功能減退及藥物的代謝動力學改變,易於發生藥物相互作用和不良反應。因此,降脂藥物劑量的選擇需要個體化,起始劑量不宜太大,在監測肝腎功能和CK的條件下合理調整藥物用量。在出現肌無力、肌痛等症狀時需與老年性骨、關節和肌肉疾病鑑別,及時複查血清CK水平。

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