研究人類的微生物群系可能引起一場人體健康革命嗎?

2019-02-17 03:11:48

美國科學促進協會於6月27日,舉行了以“微生物和21世紀醫學”為主題的2012年埃布爾森研討會。到會的都是各有關專業領域的著名科學家,他們研討了宿主與微生物之間相互作用的研究成果,如何利用其開發對難治性感染、營養不良、代謝病、以及炎症性疾病等的新療法。一項歐洲對丹麥、西斑牙人腸道細菌的研究,發現共有124個科1000種細菌棲居,平均每人腸內棲居160種細菌。棲居於腸道中的細菌產生的4-硫酸甲酚,可影響人對止痛藥對乙醯氨基酚的吸收。通過抑制特定細菌酶的產生,可減輕治療結腸癌藥物CPT-11的毒副作用。使用益生菌可能預防小兒抗生素相關性腹瀉。健康人糞便微生物移植,治療由艱難梭菌引起的反覆性結腸炎,取得90%以上的治癒率。小鼠腸道中的梭狀芽胞桿菌,可誘導調節性T細胞的出現,引起黏膜和全身充滿活力的免疫反應。人腸道內壁上皮細胞可分泌RegⅢγ和α-防衛素,能起緩衝作用和影響腸道微生物群系的組成。擬桿菌和普氏糞桿菌減少,可能導致炎症性腸道疾病的產生。腸道微生物觸發器CXCL16缺乏,可使自然殺傷性T細胞水平升高,導致有害炎症和自身免疫性疾病。人體微生物這個領域,是極其複雜和極其富有活力的一門科學。重點是要保持我們與體內

研究人類的微生物群系可能引起一場人體健康革命嗎?

我們每個人的身體裡,都搭載和生活著數萬億個微生物。在美國科學促進協會舉行的2012年埃布爾森(Abelson)研討會上,研究人員說,這些共生的生物體已與我們經過了數百萬年的共同進化,並被我們越來越認為對人類的健康是至關重要的。

了解人類微生物群系的努力——我們每個人的身體懷載的微生物群落,包含400萬個或更多的完整基因——是科學研究的最熱門的領域之一。

這種努力,是揭示棲居者對我們的發育、新陳代謝、免疫防禦和各種傳染性的以及非傳染性的疾病是有怎樣關鍵的關係。研討會上的發言者們,討論了宿主——微生物相互作用的知識、如何可能被利用於開發對難治性感染、營養不良、代謝病如Ⅱ型糖尿病和肥胖、以及炎症性疾病如結腸炎和克羅恩病等的新療法。

研究人員使用強大的基因測序方法和計算工具,已經了解到了許多關於在人體腸道及其他地方的微生物種類的數量和組成。(一項歐洲的研究工作,在丹麥和西班牙的人體腸道中,已發現總共至少有124個科1000個不同的細菌種類棲居,平均每個人體中棲居160種。)

但是,位於聖路易斯的華盛頓大學基因組學和系統生物學中心主任、埃布爾森研討會6月27日的主席傑弗里·I.戈登(Jeffrer I.Gordon)說,現在的巨大任務是對微生物群系的組成部分“改變過度吸引和誘惑的描述”,以真實地了解這些微生物群系與作為它們宿主的人類、以及入侵的物種之間所發揮的功能作用。

戈登說:“這個領域是很震撼人心的,這門科學極其地複雜和極其地富有活力。”但是,他補充說,這種研究“讓我們看到我們自己與微生物世界的密切聯繫。”

埃布爾森研討會,是為了向已故的擔任《科學》雜誌22年編輯,而後又作為美國科學促進協會高級顧問的菲利普·豪格·埃布爾森(Philip Hauge Abelson)表達敬意而設立的。關於腸道微生物菌群,即生活在腸道中的微生物群落,作為《科學》和《科學轉化醫學》的一個專門部分,在6月6日一起出版。

根據微生物生態學原理尋找健康之道

人體腸道中,一個有益於健康的微生物群系,取決於宿主和微生物之間進行的持續不斷的信息交流。位於瑞典斯德哥爾摩的卡羅林斯卡研究所研究宿主——微生物相互作用的教授斯文·彼得松(Seven Pettersson)說,微生物“把我們看作為它們的一所房屋。”他說,在這所房屋裡,微生物是在不斷地與宿主溝通,以使“這所房屋不會逐出它們。”

倫敦帝國學院外科和癌症系負責人傑里米·K.尼科爾森(Jeremy K.Nicholson)說,腸道內的微生物會影響我們免疫系統的發育,相應地我們的免疫系統也會影響腸道微生物群的組成。微生物和宿主免疫系統之間的信息交流,是通過數百種不同的分子在幾十個信號通路中傳輸的。

尼科爾森說,一個血液和尿液的樣本中,含有作為信息交流的一部分而出現的化學反應所產生的成千上萬的代謝產物,其數量遠遠超過教科書曾經的甚至最近的描述。尼科爾森對這些代謝產物中的那些作為人類健康的標誌物感興趣。他說:“微生物產生的物質,可能是改變你疾病風險的因素。”

例如,腸道中微生物的活動,可以影響我們如何對各種藥物作出有效的反應。尼科爾森說,棲居在腸道的細菌產生的一種稱為4-硫酸甲酚分子,影響人類對止痛藥對乙醯氨基酚的吸收,還可能影響人體對其他數百種硫酸鹽組成藥品的吸收。

研究人員可能總有一天,實際上能夠通過消除細菌代謝產物對特定藥物有效性的影響,以獲得改善健康的效果。尼科爾森說:“如果我們知道哪些細菌對哪些藥物有不良影響,我們就可以考慮對這種微生物‘下藥’。”他引用了2010年在小鼠中作的一個研究結果,該研究表明,一種稱為CPT-11的治療結腸癌藥物的毒副作用,可以通過抑制特定細菌酶的產生而得以減輕。

史丹福大學的醫學微生物和免疫學教授戴維·A.雷曼(David A.Relman),作為一個研究微生物的生態學家,他把整個社會作為一個單元來觀察。他認為,我們中的每一個人都可以被看作在生態環境中,由基本生態過程例如傳播、局地的多樣化、環境的選擇和生態的漂移,而引起集聚的微生物所占領島嶼般的一個“小塊”。雷曼說,為了了解這個微生物和宿主的“集合種群群落”,了解如何可改變整個空間和時間是重要的(或生態學家稱為的生物地理學)。

尼科爾森討論道,例如,當一個嬰兒出生時,隨著時間的推移,微生物群落開始組合它們自己。嬰兒在出生時,從母親的陰道管腔里的微生物群吞入了其中的一些。吞入中的優勢菌種是一個稱為乳酸桿菌的細菌。剖腹產出生的嬰兒,最初接觸到皮膚的微生物。在家分娩的嬰兒,與在醫院中分娩的嬰兒相比,也可由不同的微生物種類進行組群。

生命的最初幾個月,嬰兒的微生物群落的組成和結構,是一個模式轉變的建立過程,對此雷曼稱為“間斷性平衡。”一些事件,如發熱、配方乳餵養、或給予抗生素,都與這些模式轉變有關。急劇地轉變,也可能是與被適應性更強的微生物物種的侵入相聯繫。

雷曼說,一個例子,在人的口腔中,可以發現微生物菌群的空間維度。他說:“我們的每一個牙齒像一個島嶼,在牙齒局部和牙周袋中的細菌集落,從一個牙齒到第二個牙齒,可以有很大的不同。他說,在牙齦線以下,似乎很少有細菌的混合棲居。當研究人員較好地確定口腔內細菌種類是如何趨向於分開棲居的,這將為促進微生物群落抵抗牙周疾病提供機會。例如,牙科醫師可能把從健康牙周袋中採取的細菌,移植到受牙周病感染的牙周袋的深部。

雷曼認為,醫學常被描述為反對入侵病原體的戰鬥或戰爭,它與公園管理把注意力集中在生境的恢復、促進本地物種的發展和針對性的除去入侵物種,確實有較多的共同之處。他說,幾乎與公園管理員可能會涉及到一個公園管理計畫一樣,“我們需要一個對這個人類生境的管理指南。”

他說,重點應該是在體內保持一個適當的生態平衡。當這種平衡被打亂,例如,通過使用強力的廣譜抗菌素以殺死入侵的“壞”細菌,有可能對這個微生物群系產生嚴重的後果。

恢復健康,恢復微生物群系?

波士頓兒童醫院醫學助理凱薩琳·P.萊蒙(Katherine P.Lemon),她研究發育中兒童的微生物群系,她說,研究表明,10%-40%的兒童用廣譜抗生素治療,將發生一種稱為小兒抗生素相關性腹瀉(即AAD)的疾病。已經有一些有前途的臨床試驗表明,使用益生菌——攝入有益的微生物——可能預防小兒AAD。不過,萊蒙說,具有標準的AAD定義、標準的益生菌製劑和劑量的更多試驗是需要的。

有時候,微生物群系受到抗生素的破壞是十分嚴重的,臨床醫師使用一種糞便的微生物移植,以完全取代腸道微生物而恢復了腸道的健康。糞便材料得自於健康的捐助者,通常是一個家庭成員的糞便。萊蒙說, 這種療法,在治療少數的由一種稱為艱難梭菌(C.difficile)的病菌引起的反覆性結腸炎的病例中,取得了90%以上的治癒率。萊蒙表示,其他一些疾病,包括反覆性中耳感染、炎症性腸道疾病、過敏反應和特異反應性皮炎等,也可能會對微生物的移植或主要微生物的調整敏感。

萊蒙還討論了我們微生物群落中通常表現良好的成員,為什麼會發生失控。例如,美國人口30%左右的鼻孔內,懷載有一種稱為金黃色葡萄球菌的常見細菌。一般情況下,很少會有不良後果。但是,如果這種病菌擴散到鼻子以外的處所(是的,挖鼻孔可以是一種傳播方式),這可以引起各種皮膚感染,以及肺炎、敗血症,如果在身體內部傳播則可以引起其他的疾病。

好訊息是,在我們70%人的鼻腔中,往往沒有棲居細菌。一個可能的解釋是:萊蒙與化學家麥可·菲斯巴赫(Michael Fischbach)的研究(涉及5個科的分離株)表明,另2個定居於鼻腔中的微生物——丙酸桿菌和棒狀桿菌——產生具有抗菌性能的小分子。它們可創建一個抗金黃色葡萄球菌的抑菌區,有助於擊退感染。萊蒙說,這應該是可能的,從人類的微生物群系中選擇菌種製成藥劑,有效地治療金黃色葡萄球菌和其他細菌的感染。

當然,沒有一個可以作為健康免疫系統的替代品,對微生物群系的基礎研究顯示,我們系統中棲居著的細菌,在一些方面起著十分重要的作用,促進抗病免疫細胞例如稱為T淋巴細胞的白細胞正常發育。

瑞士伯爾尼大學醫院消化內科主任安德魯·J.麥克弗森(Andrew J.Macpherson)說, 在我們的免疫系統反應的第一線,“我們之所以成為我們,是由於微生物的存在。”麥克弗森說,處於第一線防禦的黏膜免疫系統,受到定居微生物的強有力的影響。小鼠中的研究表明,腸道微生物的一種稱為梭狀芽胞桿菌誘導調節性T細胞的出現,不僅在黏膜中而且在全身,引起充滿活力的免疫反應。

因此,雖然在我們腸道中定居的細菌,所做的工作要比簡單地幫助我們消化食物多得多,但它們的價值也取決於我們與它們的和平共存,以及防止它們擴散到我們身體的可能引起傷害的其他部分的能力。位於達拉斯的德克薩斯大學西南醫學中心免疫學副教授蘿拉·V.胡珀(Lora V.Hooper),描述了細菌和人體腸道內壁如何地相互作用,以助於我們能夠耐受大約100萬億腸道細菌的存在。

胡珀的團隊已經證明,一種殺菌的蛋白質稱為RegⅢγ,由襯在腸道內表面的上皮細胞產生,有助於在腸道表面和在腸道內定居的微生物之間,維持一個小的但是重要的緩衝器作用。這種蛋白質在工作中,與包被在上皮細胞上的薄黏膜層相結合。胡珀說,那些細胞也分泌另外的稱為α-防衛素的抗微生物蛋白,這些都可以有助於影響腸道中微生物群系的組成。

位於波士頓的哈佛大學消化病中心的共同主任理察·S.布隆伯格(Richard S.Blumberg)說,腸道內微生物群系內某些微生物的缺乏,可能導致複雜疾病的產生,包括使人虛弱的自身免疫性疾病,例如炎症性腸道疾病(即IBD)。他指出,儘管在確定自身免疫性疾病常見的易感性方面取得了實質性進展,遺傳學已單獨不足以解釋在過去幾十年間IBD發病率的增加。

布隆伯格說, 涉及微生物的環境因素可能會提供答案。研究已表明,IBD患者有稱為擬桿菌(Bacteroidetes)的3類細菌的豐度和多樣性下降,以及保護性微生物例如普氏糞桿菌(Faecalbacterium prausnitzii)的數量減少。我們沒有在早期接觸到這些微生物,在以後的生活中,可能會對IBD更易感。

在無菌小鼠的研究中,今年較早的時候,發表於《科學》的論文描述,布隆伯格和他的同事們發現,一種腸道微生物觸發器的稱為CXCL16的信號分子的缺乏,接著剌激了稱為不變的自然殺傷性T細胞的免疫細胞的水平升高。這些細胞可能會導致有害的炎症和自身免疫性疾病,例如IBD和哮喘。

以研究為基礎,無絲毫炒作之意

雖然,在研討會上的發言者們,強調了在人類和微生物之間密切共存的研究進展,他們也告誡,對商用的益生菌產品所含有的意在保持腸道微生物的平衡和提高健康的細菌,不要抱有過度的希望。他們說,到目前為止,它們的有效性證據仍然是粗略的。當被問及健康的人是否應該採用益生菌時,尼科爾森簡單地回答說:“如果它沒有破,就不要去修補它。”

雖然有很好的證據,微生物群系是動態的,並可以操控用於改善人類健康,戈登說,但仍存在著重要的有關臨床研究的法律和倫理問題,包括對新一代益生菌(微生態製劑)的研究,誰應該是第一批研究受試者;此類產品是否將被認為是藥物,或不受監管機構監管;試圖操控母親和她們嬰兒的飲食所存在的風險;以及有關被利用的微生物的擁有權的智慧財產權問題。

戈登說,隨著日益重視使用食物作為預防疾病的藥物,“這項工作,可能預示著一個精密營養的新時期的到來。”但是,他說,研究人員在設計未來的臨床研究時,應該接受預防原則,和全面地討論他們的研究所涉及的問題。

糞便移植的套用方面,發言者們也呼籲要謹慎。戈登說,他關注這項到目前為止有前途的研究,所涉及的長期安全性和重複性問題。他說, 重要的是要保持如何制訂和實施移植、接受者的飲食、可能用於跟蹤一個成功結果的生物標誌物、以及其他因素的詳細記錄。麥克弗森表示,關注糞便移植對長期炎症性腸道疾病患者的可能影響。

麥克弗森說:“通常,這些都是很嚴重的免疫抑制患者。這是一個非常重要的問題。就我個人而言,不按排這些患者作糞便移植。”

專家們認為,對研究人員來說,找到一種更全面的方法,以弄清楚微生物群系的狀態和人類健康之間的原因和影響,仍然是一個挑戰。戈登說:“確立因果關係,仍然是一個根本性問題。”

萊蒙說, 一種方法是進行從個人出生開始的長期的人群研究,監測他們身體中微生物群系偶然出現的紊亂和對他們有關健康的影響。必須做這樣的一些研究,仔細地考慮使人困惑難解的因素,例如,偶然地使用抗生素可使分析複雜化。第二種更主動的方法,可使用抗生素或其他藥物,故意地擾亂微生物群系,然後分析對健康可能的影響。萊蒙說:“相比較,我是第一種方法的支持者。”

萊蒙說,雖然這些日子更多地強調限制兒童使用抗生素,但是,由於醫學上適當的理由,仍有同夥的兒童使用了抗生素。萊蒙說:“我認為,我們需要對這些孩子進行研究。”隨訪他們5年或更多年,觀察他們的微生物群系的早期擾亂,可能怎樣地影響他們此後的健康。

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