你溶或不溶小卒中都在那裡不離不棄

2019-06-13 06:51:39

前言:原計畫先「妄議」小卒中的定義,再引申小卒中的溶栓問題。但是,上一篇「糾結的小卒中概念」,已經或多或少提及溶栓的問題,如果再續寫,頗似狗尾續貂。

儘管如此,總覺事情沒完結,如鯁在喉,不吐不快。再者,鑒於網友發表評議,「時間窗內小卒中治療,首推溶栓」,該網友可能來自大平台,領導對溶栓推崇備至,但是對於大部分醫生來說,斷不敢有此調調,「有棗無棗,先打三桿子」,所以就再絮叨絮叨小卒中的溶栓問題。

之所以小卒中溶栓比較糾結,不外乎幾個原因:1. 沒有直接證據證明溶栓的有效性;2. 總認為小卒中症狀輕,預後很好,「too good to treat」;3. 小卒中雙抗治療確實深入人心;4. 擔心溶栓的出血風險。

當前,尚無鐵一般的證據支持小卒中溶栓,但是多中心前瞻性 RCT 研究 PRISMS 試驗已經在路上,值得期待。

那我們就說說小卒中的流行病學、危害性、溶栓的有效性和安全性以及當下權宜之計。

簡單的流行病學

小卒中發生率與患病率找不到確切的數據,反正就是高,門、急診時常有。有人以 NIHSS ≤ 3 分統計,約 50% 缺血性卒中為小卒中;也有人以 NIHSS ≤ 5 分統計,竟然得出類似的結論;又有人統計,發病 ≤ 3 小時的缺血性卒中,小卒中比例為 31%~43%。各家統計不一致,但是總體來說,小卒中占比都很高。

有報導認為,缺血性腦卒中總體溶栓率低於 5%,而小卒中是未接受溶栓的最重要原因。因此,在神經科急診,小卒中猶如幽靈一般,如影隨形不離不棄,時不時地撩撥一下你的神經,讓你緊迫之間做出取捨,溶還是不溶!

小卒中的危害性

由於卒中單元和卒中中心建設,人們對腦血管病的認知增加,以及兩大國產神藥的臨床套用等因素,小卒中治療效果還是不錯的,基本能無殘疾或少殘疾出院。因此,小卒中溶栓看似多此一舉。

然而,近年來研究發現,相對於溶栓的患者,未接受溶栓的小卒中患者,大約 1/3 患者三個月結局為殘疾(mRS ≥ 2 分)。小卒中的最大問題不在於受損的功能大小,而是早期進展或復發,通常發生於起病後 72 小時以內,尤其是前 12 小時,臨床上不少見。

目前,小卒中進展的預測標誌物仍然缺乏,常常猝然發生,令患者及家人難以接受。我們常說的「病情可能會加重的」,往往是針對這類患者;進展真的發生時,亦能讓家屬感覺醫生料「病」如神,免除諸多麻煩。

記得有個黑色一周,小卒中三連殺:

患者一,老年男性,以眩暈、言語含糊及面部麻木來診,沒有溶栓予雙抗,5~6 小時後出現典型 wallenberg 表現;

患者二,老年男性,後循環 TIA 來急診,因高齡首診醫師予單抗,其後再發 TIA 予雙抗, 過兩日再見患者,已經輕偏癱,原來後來終於「狼來了」,未再緩解,MR 提示橋腦梗死;

患者三,中年男性,因眩暈收住他科,頭顱 MR 提示小腦梗死,我上午去會診, 因已過時間窗未溶栓,常規治療,下午發現已轉至我科,竟然 wallenberg 了。

短時強烈衝擊,總是令人印象深刻,從此頗為關注小卒中進展。家屬可不管病情加重的原理,他們只會想「剛才還好好的一個人,怎么到了醫院就加重了」,讓醫生很尷尬,也很頭痛。

口說無憑,如果臨床表現還不足以令人信服,那我們來看看影像學證據。2015 年 Stroke 雜誌發表一篇小卒中(NIHSS ≤ 3)研究,採用 MR 觀察小卒中發生後基線梗死病灶體積的演變過程,存在三種演變模式:14% 增加、23% 不變和 63% 降低(圖 1)。該研究提供了直觀的小卒中病灶演進的影像學證據。

圖 1. 小卒中梗死病灶演進過程

小卒中溶栓的有效性和安全性

凡事有利可圖,才有人去做,小卒中溶栓是否有效呢?截止目前,似乎尚無一項前瞻性研究來探討這個問題;小卒中溶栓有效的論斷,都是基於前瞻性研究的 post-doc 或者回顧性佇列分析。證據不夠可靠,導致小卒中溶栓被放置於相對禁忌證里。

首先來看 NINDS 研究,小卒中是明確的排除標準。該研究基線 NIHSS 評分是 1~37 分,表明含有小卒中患者,實際上最終納入 58 例小卒中患者,tPA 組與對照組分別 42 例與 16 例,即所謂 off-label 溶栓,老外做事也不靠譜啊,但也表明,20 年前就已經有醫生對小卒中溶栓持有積極看法。

然並卵,post-doc 分析發現,小卒中(NIHSS ≤ 5 分)溶栓未能獲得更好的結局,作者歸結於病例數太少。tPA 組發生 1 例症狀性顱內出血,並因此而死亡;但是兩組都沒有發生非症狀性顱內出血。

再來看 IST-3 研究的 post-doc 分析,106 例小卒中患者(NIHSS ≤ 5 分)發病時間小於 3 小時,tpA 組與對照組各 55 與 51 例,前者 6 個月存活與功能獨立比例高於後者(85%:65%;OHS 0~2 分),良好結局沒有差異(60%:51%;OHS 0~1 分;圖 2),而竟然無一例症狀性顱內出血。

圖 2. IST-3 研究小卒中預後的 post-doc 分析

韓國人真的在小卒中研究領域貢獻頗多。試舉一例,2015 年,Bae 發表一項多中心回顧性研究。tpA 組與對照組各 194 與 1190 例。初始數據分析表明,兩組患者良好結局沒有差異,但是症狀性出血增加了 8 倍,儘管發生率只有 4.1%。採用 logistic 與 propensity score matching 分析發現,與未溶栓小卒中(NIHSS ≤ 5 分)患者相比,接受溶栓的患者三個月良好結局比例顯著升高,而症狀性出血沒有統計學差異(p = 0.06),三個月死亡風險亦沒有差異。

該研究存在重要的局限性,在於基線數據的不均衡,故採用傾向得分匹配分析,由此可能導致偏移。所以,誠如 X 所言「統計就像任人打扮的小姑娘」,要慎重地信。貴為東亞人,我們泱泱大國竟然沒有這方面數據,真不想咱們的腦出血風險類似於韓國人。

小卒中溶栓的 Meta 分析如何,且看 2014 年 JAMA 發表一篇腦卒中溶栓研究,NIHSS 評分 0-4 分卒中患者,溶栓的良好結局比例優於不溶栓患者(68.7%:58.9%),症狀性顱內出血風險低至 0.9%。如此高質量的 Meta 數據都認為小卒中溶栓風險很低,不管你信不信,反正我是信了。

其實,臨床上之所以對小卒中溶栓存在猶豫,原因倒不在於患者獲益,而在於擔心出血風險,那我們就再強調一下安全性。

前不久,一篇大樣本的腦卒中回顧性研究新鮮出爐,發表在 JAMA,該項目為美國「跟著指南走」項目的階段性回顧,共納入 5910 例小卒中(NIHSS ≤ 5 分)溶栓患者,大約 70% 患者能夠出院回家或獨立活動,症狀性顱內出血僅 1.8%,嚴重系統性出血只有 0.2%,短期內死亡比例 1.3%。再看 RESUVAL 項目,以 NIHSS ≤ 4 分判定小卒中,共納入 170 例患者,3 個月良好結局 77%,死亡比例 2%,症狀性顱內出血 0。遺憾的是,這兩項研究都沒有對照。

如此看來,小卒中溶栓治療也不是萬能的,仍有 20-30% 患者不能受益,但是聊勝於無吧,仍強於不溶栓的患者,而且症狀性出血風險很低。正是基於上述 IST-3 研究與 meta 分析,小卒中溶栓的多中心 RCT 研究便應運而生,即 PRISMS 研究,預期於 2018 年結束,咱們拭目以待。

當下權宜之計

RISMS 還需等待,當下之路如何走,遍訪名醫,飽讀文獻,從字裡行間摳出兩條原則:1. 卒中未來是否可能致殘;2. 血管影像檢查明確是否存在責任血管堵塞。如果符合其中一條,一個詞:必須溶。

原則一,卒中是否會致殘。NINDS 研究設立了排除標準,即無 NIHSS 可測量的缺損症狀,或者孤立性的症狀(感覺障礙、共濟失調、構音障礙或面癱)。反其意,再結合韓國人 Hong 的研究,存在視野缺損、運動、共濟失調或語言條目 NIHSS 可測量的症狀,可以考慮溶栓。

原則二,是否存在影像學血管閉塞或狹窄的證據,其實就是「小卒中,大(血管)病變」,發生早期進展風險很高,與預後不佳顯著相關。

CATCH 研究或許給我們提示,大約 15% 小卒中/TIA 患者 90 天結局發生殘疾,其中 48% 患者存在 CTA 可檢測的顱內、外動脈閉塞或狹窄程度 ≥ 50%。早一年,韓國人 Kim 有類似研究,約 14.5% 小卒中(NIHSS ≤ 3 分)患者發生早期進展,頭顱 MRA 提示頸內動脈與大腦中動脈近端閉塞與早期進展顯著相關,因此作者認為此類存在血管閉塞證據的患者不應該認為是小卒中。

目前不少醫院已經可行急診頭顱 CTA 檢查,如果時間窗內小卒中行多相 CTA 檢查,存在病變責任血管閉塞或狹窄證據,應該行溶栓治療。

期待 PRISMS 研究能夠給小卒中溶栓治療帶來曙光。期待某一天,小卒中超早期溶栓有效,卒中症狀完全緩解,24 小時後複查頭顱 CT 未見出血,該放支架的放支架,該回家的回家,做好二級預防即可。

本文系作者原創投稿,感謝獨家授權。

邱樹衛、方琪,蘇州大學附屬第一醫院神經科

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