人體,微生物的王國

2019-02-25 15:16:21

人體,微生物的王國 2011年12月11日08:23南方網

鼻孔、手指腳趾之間、皮膚皺褶的地方分布著大量汗腺。這些較潮濕的地方和前額、前臂等乾燥的地方生活著截然不同的菌群。 頭皮、鼻翼和背的上部分布著大量皮脂腺,是痤瘡丙酸桿菌最喜歡的生長環境。現在,就在你的身上生活著200萬億個微生物,包括細菌、病毒和真菌

人體寄生著許許多多的無害甚至有益微生物,要找到無需抗生素對抗疾病的方法,這些微生物也許是關鍵。

在杜克大學醫學中心的危重嬰兒護理室,早產兒躺在成排的保育箱中,到處是呼吸器和監視器。父母手裡拿著一包包的母乳,看著他們的寶寶。新生兒學專家蘇珊·拉圖加正在查房。她每天都要和護士、營養學家和藥劑師們討論治療方式。有嬰兒早產了17個星期,重僅有1磅。

在下班前,拉圖加在一個大冰櫃前停下,拿出嬰兒的大便樣本檢查。這是一項大型新研究的重要程式。在杜克大學校園內,技師們準備用強大的基因測序工具對這些樣本進行分析,試圖揭示每個嬰兒腸道中的隱藏的微生物世界。

包括拉圖加在內的多位杜克大學醫學專家正和微生物生態學家們合作研究人體微生物群系———居住在人身上,尤其是腸道中的龐大微生物群落,包括細菌、真菌和病毒。寄生於人體的微生物的數量是人體細胞數量的20倍,一個成年人身上有超過200萬億個微生物,每個人身上寄生著至少1000種不同種類的微生物。從微生物的角度看,與其說人是一個獨立的生物體,不如說是一個由眾多生態系統構成的超級有機體,每個生態系統中都生活著對我們的健康至關重要的微生物。拉圖加說:“我們希望,如果能夠了解健康嬰兒身上的微生物群落,那么就能操控不健康嬰兒的微生物群落。”

杜克大學的研究只是過去5年中開始的多個人體微生物研究項目之一,它們都採用先進的基因測序技術來探索微生物多樣性對人體健康的影響。其中最大的兩個項目分別是美國國家衛生研究院的“人體微生物研究計畫”和歐盟的“人類腸道宏基因組計畫”。雖然這些組織才剛剛開始發表他們的研究結果,但寄生於人體的微生物群落顯然比人們想像的更加複雜,對人類健康的影響也更重大。了解並控制人體寄生微生物的多樣性,而不是簡單地用抗生素將它們殺死,也許是未來醫治一些棘手疾病的關鍵。

只是在最近幾年,由於基因測序技術的發展,對人體菌群的深入分析才成為可能。這種測序技術和讓科學家準確快速地識別人體基因組D N A的技術是一樣的。“基因測序讓我們認識到這些菌群到底有多么複雜。”杜克大學的兒科傳染病專家派屈克·希德說。他是早產兒研究的領導人之一,正在和生物學家羅伯·傑克遜合作。(南方都市報www.nddaily.com SouthernMetropolisDailyMark 南都網)

在基因測序的價格下降到合理水平之前,要識別人體細菌首先需要在實驗室中培養這種細菌。“但並非所有的細菌都能生長在培養液中,”拉圖加說,“用這種方法只能識別20%的腸道寄生菌。”

像一片茂密的熱帶雨林,寄生於人腸道的微生物構成了一個多樣性的生態系統,只有當所有相互依靠的物種都健康時,這個系統才會健康繁榮。“從生態學的角度,無論在陸地還是海上,物種較豐富的生態系統更加健康,”傑克遜說,“沒有哪一個物種占據主導地位,這樣的生態系統更高產,更能夠對抗外界變化。”這不只是一種方便的類比。傑克遜曾經到世界各地研究微生物群落,包括亞馬孫森林,他逐漸意識到,在這些環境中的生態平衡與人類腸道中的生態平衡本質上並沒有太大差別。(他意外地發現,生活在美國大草原上的微生物群落比亞馬孫熱帶雨林中的更具生物多樣性。)

傑克遜對於微生物多樣性的研究引起了希德的注意。希德早已對早產兒腸道微生物產生興趣,但不具備生態學的專業知識。他找到了傑克遜,兩人決定開始合作,發起“早產兒微生物研究計畫”。多名杜克大學的醫學專家和生態學家加入了該研究項目。他們希望了解新生兒體內主要寄生著哪些微生物?它們如何受到母乳餵養的影響?它們對嬰兒常見疾病以及成年後的慢性疾病的形成有什麼影響?

“對於傳染性疾病的傳統觀點認為,一種單一有機體入侵人體,導致感染,”希德說,“但是,我們後來發現,某些疾病,比如腸易激綜合徵,似乎就是由於微生物的失衡導致。於是有人就問。‘其他一些健康問題會不會也是由同樣的原因造成’。”其他研究團體———同樣由生物醫學和微生物生態學研究者組成———的初步研究顯示,過敏、糖尿病和肥胖也可能和微生物的失衡有關。

生態學家和生物醫學家的合作為人體微生物研究領域的一大特色。麻薩諸塞州福塞斯研究所的微生物生態學家梵嘉·克勒帕克-瑟拉吉說:“生物醫學家們了解疾病,因此他們知道疾病的源頭,生態學家了解生物系統的複雜性和多種機體的互動。”

克勒帕克-瑟拉吉和密西根州立大學的生態學家布萊恩·毛雷爾合作,研究囊腫性纖維化,發現微生物多樣性對染病肺部的重要性。囊腫纖維化可導致肺部粘液的堆積,形成微生物滋生的溫床,最終導致病人易發肺部感染。但是,對45位病人的研究發現,當呼吸道生活的微生物群落較多樣化的時候,不太容易滋生綠膿桿菌———一種標誌晚期囊腫性纖維化的重要病菌。毛雷爾說:“微生物的多樣性標誌著健康,即使在患病的肺部依然如此。”

人體微生物研究違背人們的直覺。多數人———甚至包括很多科學家———都認為微生物與疾病而非健康相關。當然,並非所有的微生物都是有益的。嬰兒尤其容易患上因胃腸道細菌感染導致的疾病,其中包括敗血症,慢性腹瀉和壞死性腸炎———一種腸壁感染,也是導致早產兒死亡的主要原因之一。長期以來,抗生素一直是對抗這些危險的細菌的首選,但是很多研究者對於現代醫學對抗生素的嚴重依賴感到擔憂。畢竟,寄生於人體的很多微生物是無害甚至有益的。“金黃色葡萄球菌和大腸桿菌寄生於我們所有人身上,但是它們並不總是惹麻煩。”傑克遜說,“關鍵在於平衡。平衡的腸道菌生態系統可以抵消少數壞分子的破壞力。”(南方都市報www.nddaily.com SouthernMetropolisDailyMark 南都網)

“早產兒微生物研究計畫”是了解我們如何獲得健康、平衡的菌群的重要一步。研究者知道,新生兒在產道中獲取大約100種微生物,其他來自出生後與母親的皮膚的接觸。隨著與外界接觸的增加,更多的微生物來自醫生、護士、父親、親戚和家庭寵物。當嬰兒長到6個月大時,他或她將獲得約700種微生物,到3歲時,每個孩子的身上微生物群構成都是獨一無二的,就像指紋。

杜克大學研究的嬰兒中多數是剖腹產接生的嬰兒,通常是因為母親或孩子受到感染,或是因為母親患有懷孕導致的高血壓而不能自然生產。由於他們沒有經過產道,“這些孩子來到這個世界上幾乎就像一張白紙,不攜帶任何的微生物,”希德說,“這讓我們有機會研究這套系統是如何形成、工作的。”

這項研究還讓科學家有機會了解抗生素對微生物群落形成的影響。“由於害怕感染,多數早產兒在出生後立刻被注射抗生素,”拉圖加說,“但是,隨著研究深入,我們越來越發現抗生素具有多種風險。”

大劑量使用抗生素可導致耐藥反應,現在研究者懷疑,抗生素還可能打破微生物群落的平衡,導致疾病惡化。杜克研究項目的另一位新生兒病學家麥可·科騰分析了全美19所醫院對4039名早產兒的抗生素治療過程,發現長期使用抗生素可增加壞死性腸炎甚至死亡的風險。抗生素還可能阻止有益菌群落在新生兒體內形成。

去年,史丹福大學的微生物學家大衛·雷曼發表了一份研究報告,說明了抗生素對於微生物群的巨大衝擊。他給3名健康成年人服用抗生素藥環丙沙星,5天為1療程,在半年之後,再次用藥,然後監視每個療程後志願者體內微生物群的狀況。一段時間後,3人的腸道菌群都逐漸康復,但是均未能恢復到原始狀態———微生物的構成發生變化,種類減少。“我們不知道這些變化是否會對健康構成影響,”雷曼說,“但是通常情況下,變化總是值得關注的。”他選擇了環丙沙星,因為這種抗生素對於多數腸道菌影響有限,即便如此,志願者腸道菌群依然有1/3至1/2受到影響。雷曼說:“破壞一個有機體,可能對其他生命產生漣漪效應。”

考慮到腸道中不同微生物的數量可能影響人體對抗病原體的能力,這種改變尤其令人擔憂。“生物多樣性越大,病原體入侵併存活的可能性越小。”紐約卡里生態系統研究所的疾病生態學家理察·奧斯特菲爾德說,“如果腸道中所有的生存空間都已經被占據,新的病菌就很難存活。”

傑克遜說得更直接:“當使用抗生素,基本上相當於朝微生物群落丟一顆炸彈,希望爆炸不會傷害有益菌,這就好比,為了控制雜草而在森林裡縱火。我們的建議是,謹慎地干預菌群中的成員,協調它們的關係,而不是將它們全體殲滅。”

管理微生物,而不是用抗生素將它們一舉消滅,這種溫和的方法在雞和老鼠實驗中取得了不錯的結果,不但為未來治療人類的方法指明道路,還可確保更健康的食物供給。比如,雞飼料中抗生素的增加導致家禽出現抗生素耐藥現象,這種耐藥性可以被傳遞給禽肉消費者。為了對抗這一令人擔憂的趨勢。美國農業部的科學家們在農場雞飼料中加入被稱為“競爭性排斥培養物”的29種細菌,然後故意讓雞接觸沙門氏菌。他們發現,餵食了“競爭性排斥培養物”的雞被沙門氏菌感染的幾率減少99%.

在另一起動物微生物實驗中,聖路易斯華盛頓大學的傑弗遜·戈登從瘦削和肥胖的老鼠體內分別採集了一批微生物,然後將它們植入沒有微生物寄生的老鼠腸道中。那些被植入肥胖老鼠微生物的老鼠和被植入瘦削老鼠微生物的老鼠相比體重明顯增加。無論導致原來老鼠肥胖的原因是基因還是飲食,結果都一樣。雖然,熱量攝入依然是導致肥胖的最重要因素,戈登的研究顯示,微生物也可能通過影響能量的吸收和能量的脂肪轉化影響人的體重。

研究者希望在人體實驗中取得類似顯著效果。關鍵的一步在於揭示微生物之間的通信。“健康的微生物群落的建立肯定需要物種之間化學信息的交換。”德克薩斯A & M大學研究細菌互動的生物化學家保羅·斯翠特說。細菌可使用化學信號———包括小分子、蛋白、D N A———鼓勵相鄰的有機體生長或是告訴它們停止生長。如果研究者能夠捕捉到,並了解這些分子交換信息,也許能夠編寫一本生物化學反應辭彙手冊。類似信息可以用來發起微生物之間的交流,從而促進有益微生物的生長,抑制有害細菌。

被稱為“益生菌”的細菌組合還可能幫助維護腸道中微生物的平衡。益生菌已經被當作保健食品銷售,很多宣傳稱它們具有改善新陳代謝、提高免疫力的作用。但是消費者不可能知道,這些益生菌的具體構成是什麼;非處方產品的標籤可能具有欺騙性。科學家對這些產品測試後發現很多與宣傳不符。但是,真正的益生菌可通過引進非致病性微生物與致病細菌形成競爭,從而有效地維護腸道微生物群落的生態平衡。

“早產兒微生物研究計畫”的研究人員已經開始了解我們最早是如何獲得健康的微生物群的。他們已經完成了對兩組嬰兒的腸道微生物的基因測序,發現這些嬰兒身上寄生著大量的真菌。在成人的體內,細菌構成了微生物群落的主體,因此,這一發現顯示真菌對早期微生物群落的發展和新生兒的健康都有重要作用。

基因測序還讓傑克遜和希德得以追蹤微生物———無論有益或是有害———的源頭,了解它們是如何過渡到嬰兒體內的。他們發現的證據顯示,母親、母乳、醫院都對嬰兒體內的微生物群落做出一定貢獻。在這個過程中,研究者還可以將某些嬰兒體內致病病菌和醫院育兒室的某一樣設備或器具聯繫起來,類似信息可以幫助醫生把高污染的醫院環境改造得更加安全。

杜克小組也在研究腸道微生物是否影響免疫和新陳代謝發育。如果果真如此,那么可以針對性地引進微生物,用以改善嬰兒的免疫和新陳代謝。研究者們還在繼續研究母乳對於維護和鼓勵健康腸道微生物生長的作用。母乳富含人體無法消化的低聚糖和復糖,但是它們或許能夠改善新陳代謝和免疫系統。通過分析早產兒的大便樣本以及母親的大便和母乳樣本,希德和傑克遜希望了解母乳如何影響不同細菌和真菌在嬰兒腸道內出現的時間。

研究顯示,母乳餵養的嬰兒更健康、發育更快、智商更高。“我們將母乳視為一種藥物。”拉圖加說。他相信,迄今為止,母乳是預防早產兒感染的最佳武器,可減少對抗生素的長期依賴。“到底是什麼讓母親的乳汁有如此神奇的效果?”她說,“它會如何改變腸道菌群,從而改善嬰兒的健康?如果我們能夠回答這些問題,我們將能夠拯救嬰兒的生命。”

杜克小組依然為如何將他們的研究結果套用到早產兒的治療上而頭痛。但是,已經有一種方法能夠讓醫生干預腸道菌構成。明尼蘇達大學的免疫學家和腸胃病學家亞歷山大·克魯特斯庫領導的小組演示了一種成功的腸道菌移植方法———將健康的大便微生物移植到患者腸道中。這一很少人了解的方法早在上世紀5 0年代就已出現,當時還根本沒有人知道腸道微生物的重要性。

去年夏天,克魯特斯和他的同事報告,他們採用排泄物移植的方法成功治癒一名艱難梭狀芽孢桿菌感染患者。這一疾病導致大腸嚴重發炎,可能危及生命。這位患者的情況相當嚴重:長期腹瀉、在8個月裡體重減輕60磅。“所有的抗生素都沒有作用,已經到了危在旦夕的時刻,”克魯特斯說。迫不得已,他決定採取最後一種方法:將病人丈夫的少量大便樣本混合生理鹽水注射入病人的直腸。24小時後,她的腹瀉停止。幾天后,症狀全部消失。

在檢查這位病人的康復情況時,克魯特斯驚奇地發現,患者腸道菌群幾乎完全被她丈夫的菌群所取代。“當此類病人到了這個絕望階段,他們已經服用了大量的抗生素,自身的腸道微生物幾乎全部被消滅,”他說,“因此,當我植入新的細菌後,它們輕而易舉占領了新的空間。”在克魯特斯和他的小組完成他們的實驗之前,沒有任何關於大便移植及其對微生物影響的研究。“在那之後,我們又在23位患者身上重複了相同的療法,”他說,“都取得了戲劇性的效果。”

近幾年,隨著人類基因組測序成本的大幅下降,很多醫學研究者開始宣揚個性化藥物———根據個體的基因構成設計的獨特療法和合成藥物。但是,“未來某一天,”傑克遜說,“我們的醫生可能對我們身上的微生物群進行基因測序,然後據之做出診斷。現在看來,保持個人健康似乎要從保持寄生於人體的細菌的健康開始。”

人體微生物群落

現在,就在你的身上生活著200萬億個微生物,包括細菌、病毒和真菌。這些微生物的總重量可以達到4磅,它們不僅附著在你的腸道內,在皮膚上,每平方厘米上生活著超過100萬個微生物。在你的頭皮上、毛囊中也寄生有大量菌落,在手肘上又生活著截然不同的另一群微生物。在人的口腔中生活著大約1000種微生物,同一顆牙齒的兩邊也可能生活著完全不同的菌落。

然而,令人驚訝的是,我們對這些看不見的微生物群和它們如何影響人體健康卻知之甚少。2007年,美國國家衛生研究院(NIH )啟動“人類微生物研究計畫”,投入1.15億美元專門研究寄生於人體的微生物,了解人體的微生物群落是否有核心的相似構成,這些微生物生態系統的改變將如何影響人的健康和疾病。2009年,N IH的遺傳學家朱莉·塞格雷發表了一份研究報告,指出生理上近似的部位寄生的微生物也大致相同,而環境條件迥異的區域———比如濕熱的腋下和乾燥的額頭———則生活著截然不同的菌群。“我頭皮上的菌群更接近於你的頭皮菌群而不是我背部的菌群。這是因為,細菌生長需要特定環境。”塞格雷說。比如面部最適合痤瘡丙酸桿菌的生長。這是一種喜歡死細胞堆積的油脂環境的細菌。人們通常將這種細菌和痤瘡聯繫起來,但它也幫助將油脂分解成天然的皮膚滋潤劑。(南方都市報www.nddaily.com SouthernMetropolisDailyMark 南都網)

人體是細菌滋生的樂園,聽上去似乎很可怕,但事實上,寄生於我們身上的這些微生物大多是無害的。它們培養免疫系統,排擠外來病原體。比如表皮葡萄球菌廣泛分布於我們的皮膚上,它們可防止致命的葡萄球菌的入侵。“有意思的是,美國人熱衷於用殺菌產品給各種表面消毒,”塞格雷說,“而遍布人體的細菌卻保護著我們的健康。我們應該重新審視對微生物的敵意。”

細菌早餐

大約900萬美國成年人服用“益生菌”補充劑———含有乳酸菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌球菌等有益腸道健康的細菌的藥片。食物中也含有微生物,比如優酪乳貼有益生菌標誌,宣稱可以改善免疫系統幫助消化。過去5年裡,美國的益生菌產業增加了9%,年產值達到50億美元。

但是,益生菌真的可以改善普通人的健康嗎?對此研究者們並不確定。“一盒優酪乳聲稱含有幾十億個益生菌,聽上去似乎很多,但如果和寄生於人體的數萬億有機體相比,就像將一把罌粟種子丟進一片巨大草地期望長出罌粟來。”倫敦帝國學院的生物化學家傑瑞米·尼科爾森說。但是,另一方面,尼科爾森也發現一些益生菌可以引起戲劇性的變化。2008年,他給移植了人類菌群的老鼠餵食乳酸菌,發現老鼠的腸道、肝臟、腎臟和大腦的一部分的新陳代謝都發生了變化。然而,尼科爾森發現,老鼠體內的菌群卻幾乎沒有變化,這說明益生菌可向已經寄生於體內的菌群發出化學信號,促使它們變得更加活躍。

預料益生菌對某個人的影響是困難的。尼科爾森說,“由於個體生物學、遺傳學和生存環境的差異,它們可能對一些人有用,對另一些人卻沒有用。”沒有確實的證據顯示益生菌補充劑或是含有益生菌的食物對健康的人有益。但是,史丹福大學的微生物學家大衛·雷曼發現,營養不良可能抑制有助營養消化的腸道菌的生長,加重不良飲食的惡劣影響。他說,“很多開發中國家的孩子無法有效地利用他們的食物,針對這個問題專門設計的微生物群落可以幫助他們。”

原文:Michael Tennesen/AmyBarth

原載:Discover Magazine

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