石蓓:支架內再狹窄:主要問題與對策·365醫學網

2019-02-11 02:31:12

支架內再狹窄:主要問題與對策

作者:趙然尊[1]石蓓[1]
單位:遵義醫學院附屬醫院[1]

經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)是目前冠心病治療的三大手段(即介入治療、藥物治療和冠狀動脈旁路移植術)之一。儘管PCI治療大大改善了冠心病患者預後,使冠心病的治療發生里程碑式改變。但介入治療後再狹窄(Restenosis)一直是其無法擺脫的夢魘,也是基礎與臨床研究領域的熱點。某種程度上說,PCI發展進步史就是心血管介入醫師與再狹窄堅持不懈鬥爭史。單純球囊擴張時代,再狹窄發生率大約為40%,之後金屬裸支架(Bare-metal Stent,BMS)套用時代再狹窄率顯著降低(約25%)。儘管再狹窄率與血管解剖、臨床和手術操作因素等相關,但BMS提供對血管壁的機械支撐力以預防早期血管彈性回縮,並解決單純球囊血管成形術造成的冠脈夾層,從而大幅度改善冠心病介入治療患者的預後,推動了PCI的臨床廣泛套用。由於BMS植入血管段無法控制的新生內膜增生導致再狹窄,促使藥物洗脫支架(Drug-eluting Stent,DES)的發展和套用。DES時代,文獻報導再狹窄率小於10%(平均約5%)。但隨著心肌梗死發病年輕化和DES套用時間延長,DES後總體再狹窄發生率可能更高,且伴隨著晚期和極晚期支架內血栓形成風險增加。目前國內冠心病介入治療中套用絕大多數為DES。近年來針對DES後動脈粥樣硬化病理過程有了新的認識和發展,並提出了支架內新生動脈粥樣硬化(neoatherosclerosis,NAS)概念,更新了關於支架內再狹窄(In-stent Restenosis,ISR)病理生理機制的認識,這對於再狹窄防治具有重要意義。
1.再狹窄定義與血管造影分類
支架內再狹窄(ISR)定義為支架內全程和/或支架兩端5mm節段內管腔丟失導致管腔狹窄程度≥50%,這是根據冠狀動脈造影結果界定的。臨床ISR定義為需要靶病變或靶血管血運重建的症狀性(表現為穩定型心絞痛、不穩定性心絞痛或急性心肌梗死等)再狹窄。Mehran等最早於1999年提出了BMS-ISR的Mehran分類系統,但這一分類方法對於DES-ISR患者具有預後指導價值,因此也適用於DES-ISR患者。該方法將ISR分為四型:1)Ⅰ型(局灶型):病變長度≤10mm;2)Ⅱ型(瀰漫型):病變長度>10mm;3)Ⅲ型(增殖型):病變長度>10mm且延伸到支架外;4)Ⅳ型(閉塞型):支架所在血管段管腔完全閉塞。Mehran分型有助於指導和預測再狹窄病變的血運重建策略和機率。一般地,局灶型ISR可以再次血運重建,而瀰漫型ISR與藥物抵抗、BMS、紫杉醇支架和新生動脈粥樣硬化相關,這類ISR患者血運重建後再次ISR發生率仍顯著增高。總體而言,Ⅰ型~Ⅳ型ISR的血運重建機率大約分別為19%、35%、50%和98%。
2.病理生理學
不同介入治療策略所致再狹窄的病理生理機制是不完全相同的。單純球囊擴張時期,動脈彈性回縮、內膜損傷與夾層導致急性血管閉塞是再狹窄的最重要因素。BMS時代,再狹窄主要與內皮損傷和新生內膜過度增殖相關;目前DES時代ISR發生機制更多與長期慢性炎症反應、再內皮化不全與延遲以及新生動脈粥樣硬化(NAS)有關。DES主要有3種成分:1)抗增殖藥物,如西羅莫司、依維莫司、佐他莫司和紫杉醇等;2)支架平台,如鈷鉻合金、不鏽鋼或鎳鉬等;3)攜帶抗增殖藥物的多聚物。早期鎳鉬支架平台或第一代DES多聚物常使機體產生持續過敏反應和炎症反應,而目前第2代DES多為鈷鉻合金或不鏽鋼支架平台,且為生物相容性多聚物或可降解多聚物,很少發生過敏反應,因此隨著第二代DES廣泛使用,NAS導致ISR的比例增加。
內皮損傷和內皮功能失調以及新生內膜增殖是ISR發生的共同特徵和基本機制。在正常動脈中,球囊損傷的反應是新生內膜增殖,且內膜增殖與損傷程度呈正相關。單純球囊擴張和BMS後再狹窄的最重要的病理表現是新生內膜過度增生,這一過程的關鍵事件是血管平滑肌細胞(Vascular Smooth Muscle Cells,VSMCs)表型改變及其遷移和增殖。生理條件下,VSMCs是高度特異化的幾乎均為靜止的細胞群,其主要功能是維持血管彈性和血管收縮功能;此時VMSCs為分化狀態,特徵是增殖率低(僅為5%左右),並表達一系列特有的收縮蛋白(如SM-MHC、α-SMA和鈣調蛋白等)。但VMSCs具有很強的可塑性,各種損傷和炎症因子等病理刺激誘導VSMCs表型轉換,即從高度特異化的收縮表型變為合成或增殖表型,伴隨細胞收縮蛋白表達下降,並遷移至內膜下增殖,形成新生內膜,導致管腔狹窄即為ISR。研究發現,內彈力膜破裂是VSMCs遷移和增殖的一個關鍵事件,當內彈力膜保持完整時,血管損傷後的新生內膜增殖是有限度的,這可以解釋為什麼PCI是新生內膜形成的一個強有力的刺激因素。引起新生內膜增殖的VSMCs來源,主要是來源於中膜VSMCs,也可能包括外膜的血管壁祖細胞和血循環中祖細胞。此外,PCI過程中內皮剝脫和內皮功能失調也是導致ISR的重要機制。研究顯示,血管內皮完整性和功能正常,有助於減少循環炎症細胞和免疫細胞浸潤,降低血管局部炎症反應,從而降低新生內膜形成。DES的主要缺點之一是其抗細胞增殖的非選擇性作用,即抑制VSMCs增殖的同時也抑制內皮細胞增殖,前者有助於降低ISR,而後者某種程度上促進ISR。目前尚無有效策略可以促進支架術後內皮再生。Kokkinidis等[1]總結了BMS-ISR和DES-ISR的特徵比較,見表1。

表1 關於BMS與DES後再狹窄的特徵比較

註:BMS:金屬裸支架;DES:藥物洗脫支架;ISR:支架內再狹窄;MACE:主要不良心血管事件;PES:紫杉醇洗脫支架;SES:西羅莫司洗脫支架;OCT:光學相干斷層掃描;IVUS:血管內超聲;DCB:藥物洗脫球囊
新生動脈粥樣硬化(NAS)是支架時代,尤其是DES後ISR和支架晚期治療失敗的最重要病理機制之一。NAS由Kang等[2]於2010年首次報導,其套用虛擬組織學-血管內超聲檢測了70處DES-ISR病變和47處BMS-ISR病變的新生內膜增殖情況,發現過度增殖的新生內膜中出現纖維和脂肪組織、壞死核心和不同程度鈣化,且與支架植入時間和內膜增生面積呈正比,因此作者認為支架後這些含有纖維脂肪組織、壞死核心或鈣化的新生內膜即為支架內新生動脈粥樣硬化。隨後Nakazawa等[3]通過屍檢標本比較了BMS和DES後NAS的特點,認為NAS更常見於DES且發生早於BMS患者;同年Kang等[4]再次用OCT分析了DES後NAS特點,認為NAS是DES的晚期治療失敗的重要機制。目前,對於NAS較一致定義是,支架術後新生內膜組織中出現脂質負荷的巨噬細胞聚集伴有或不伴有壞死核心形成和/或鈣化[3]。NAS最早出現特徵為泡沫樣巨噬細胞叢樣分布,常見於支架小梁周圍或靠近管腔表面;隨著泡沫樣巨噬細胞聚集進展為纖維粥樣斑塊,可見於管腔表面或者深層次的新生內膜中;進而含大量游離膽固醇的非細胞碎屑和細胞外基質完全降解並散在分布成為壞死核心;偶有纖維帽裂縫或破裂,壞死核心中富含有纖維蛋白沉積即表現為斑塊內出血。同時,泡沫樣巨噬細胞的進一步浸潤導致新生內膜中NAS纖維帽變薄,成為新發支架內易損斑塊,甚至發生斑塊破裂,誘發急性心血管事件。可見,NAS具有同原位冠狀動脈粥樣硬化斑塊發生與發展相似的病理過程。
眾所周知,原位冠狀動脈粥樣硬化斑塊發生和發展常需要數年至數十年時間,然而支架內NAS似乎發生在支架術後短短數月至數年時間裡。這種支架植入的血管段動脈粥樣硬化快速發展的主要機制是什麼呢?目前尚未完全闡明,但根據動脈粥樣硬化發生基本機制,推測可能與下列因素有關[5]:1)支架植入血管段內皮剝脫和內皮功能失調,特別是DES患者。支架植入本身引起內皮損傷和內皮細胞剝脫,且DES非選擇性抑制內皮細胞增殖,導致再內皮化延遲和功能減弱,加之可能還存在非成熟的內皮細胞,使細胞與細胞間連線減弱、抗血栓分子表達和一氧化氮產生減少,最終支架段血管屏障功能顯著減弱或喪失,導致血漿脂質和巨噬細胞進入內皮下新生內膜組織,促進NAS發展。BMS患者儘管存在顯著的新生內膜增生,但由於血管再內皮化較快,內皮功能恢復較好,因此過度增殖的新生內膜並未較早的發生動脈粥樣硬化改變,從而表現為均質性內膜增殖病變。2)支架植入引起血流紊亂和血管壁切應力改變,激活再生內皮細胞轉變為促炎症細胞表型,促進細胞間粘附分子-1(ICAM-1)和血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)等粘附分子表達,後者誘導單核細胞粘附並浸潤至內皮下成為巨噬細胞源泡沫細胞,促進了支架內新生內膜中NAS進展。3)DES包被的多聚物誘導的持續炎症反應,促進巨噬細胞和淋巴細胞等炎症細胞浸潤,促進NAS發展。研究也發現,DES-ISR的新生內膜中較BMS-ISR含有更多的蛋白聚糖,後者有利於脂質沉積;且DES的非特異性抗細胞增殖作用,誘導巨噬細胞和VMSCs持續凋亡,促進了壞死核心的形成。原位冠狀動脈粥樣硬化中斑塊進展的一個顯著特點是伴有脂質池的病理性內膜增厚,而在NAS中常缺乏脂質池且含有由大量巨噬細胞凋亡組成的壞死核心(壞死核心被稱為死亡巨噬細胞的“墳墓”)。4)不穩定的動脈粥樣硬化病變顯著影響支架植入後NAS的形成。支架植入前,不穩定粥樣硬化病變富含脂質池、內皮損害和內皮功能不全更嚴重、炎症反應更顯著,這導致支架術後血管癒合和修復延遲,間接促進NAS發生髮展。總之,在原位冠狀動脈粥樣硬化病變基礎上,在支架術後過度增殖的新生內膜中,各種促動脈粥樣硬化因素相互協同促進了NAS的發生和快速發展。
NAS和原位冠狀動脈粥樣硬化病變是否存在聯繫呢?既往認為,兩者之間可能並無較多的聯繫。但隨著對NAS研究深入,逐漸認識到潛在的原位粥樣斑塊在支架內NAS形成中可能具有重要作用。支架植入期間,血管壁擴張使斑塊擠壓並激活炎症反應;無論是否套用抗動脈硬化藥物,這些斑塊均可能隨時間發展成為各種細胞、生長因子和趨化因子的來源,從而促進NSA發展[6]。Andreou等[7]研究支持這一理論,其系列血管內超聲研究結果顯示,位於支架後的斑塊面積隨著時間延長而降低,與隨訪期間顯著新生內膜增殖程度相關,推測支架內NAS與潛在的原位動脈斑塊存在相互聯繫和作用,且可能通過支架孔隙發生組織轉換。OCT研究結果也顯示,支架植入幾乎總是伴隨著斑塊組織突出於支架孔隙至管腔,這種顯著的組織突出是靶病變血運重建的獨立預測因素[8]。此外,支架外的毗連血管段的原位動脈斑塊可能也與NAS相關[5]。另一項關於支架內NAS和原位冠動脈疾病進展的關係的長期隨訪研究也顯示[9],隨訪合併支架內NAS的DES患者,其非靶病變血管段的動脈粥樣硬化進展也更顯著,最小管腔直徑下降更明顯,這提示支架內NAS與靶病變以外的原位冠動脈斑塊發展不僅具有相似的病理生理機制,而且共同受機體的整體動脈粥樣硬化風險的影響。
NAS與原位動脈斑塊相比具有哪些特點呢? NAS發生可能具有普遍性。再狹窄是伴隨著PCI套用而出現的,PCI和藥物本身都無法完全治癒動脈粥樣硬化,因此PCI後NAS可能遲早會發生。屍檢研究顯示,BMS後NAS總體發生率為16%,第一代DES後稍高,約為31%。Taniwaki等[9]套用OCT隨訪DES後5年患者,顯示NAS總體發生率約為40.9%。支架內NAS是幾乎所有全晚期支架治療失敗的最終共同途徑[10]。早期病理研究結果顯示,NSA發生率隨著時間而增加,且在第一代DES患者較BMS患者出現更早和更常見。第二代鈷鉻-依維莫司洗脫支架在炎症反應、纖維蛋白沉積和支架斷裂等方面發生率顯著降低,與第一代DES相比,晚期和極晚期血栓事件發生率減少,但兩者之間的NAS發生率並無顯著差異[11]。同時,PCI患者隨訪時行冠狀動脈造影和血管內影像學檢查,早期發現並進行了必要的靶病變治療(如再次靶病變血運重建),阻斷了部分NAS自然病程,預防了晚期血栓事件和ISR等併發症。因此,NAS的在“真實世界”的臨床實踐中發生率仍有待明確。NAS多表現為不穩定斑塊,具有薄纖維帽,伴局部炎症反應相對活躍;少部分患者為鈣化結節[12]。一項針對第二代DES後再狹窄的OCT研究結果顯示[13],與早期(<1年)再狹窄相比,晚期(>1年)再狹窄病變更多表現為新生內膜富含脂質、薄纖維帽、斑塊內新生血管化和較多巨噬細胞浸潤,這提示早期再狹窄病變以新生內膜增生為主,而晚期再狹窄病變以NAS為主。與原位冠狀動脈的最早期進展性斑塊特徵之一即富含脂質池的病理性內膜增厚不同,早期NAS的常見特徵為表面新生內膜組織或支架周圍區域富含泡沫樣巨噬細胞浸潤[14]。總之,NAS的不穩定和易損性導致急性冠脈綜合徵和晚期支架治療失敗。
3.血管內影像學
血管內超聲(Intravascular Ultrasound,IVUS)和光學相干斷層掃描(Optical Coherence Tomography,OCT)廣泛用於冠心病PCI治療。兩者均可以判定斑塊性質、識別易損斑塊和評估斑塊穩定性、發現斑塊破裂、夾層和血栓病變,並用於評價冠脈狹窄程度、病變累及範圍和鈣化程度,指導PCI決策和操作等。與IVUS相比,OCT解析度高10倍,達10μm,可以準確測定新生內膜厚度和支架小梁內皮化情況,識別斑塊炎症反應與活躍程度以及巨噬細胞浸潤情況,因此,儘管IVUS和OCT均可以用於ISR評估和指導介入治療,但OCT更適合用於支架內NAS的識別與評估,發現均質性或異質性內膜增生等。可以預測,隨著OCT技術的改進和發展,未來OCT將對PCI圍術期具有更大套用價值。此外,近紅外光譜成像也用於識別易損斑塊和具有薄纖維帽的NAS[15],並可與IVUS結合套用,兩者取長補短,發揮更重要臨床價值[16, 17]。
4.支架內再狹窄的治療
隨著PCI技術的廣泛套用,接受PCI治療患者也逐年迅速增加。僅2015年中國PCI患者即超過56.7萬例,且每年以超過10%的速率增加。因此,儘管DES套用後ISR發生率很低,但ISR總體患病人群仍然龐大。近年來許多新技術套用於ISR的最佳化治療,顯著改善患者預後。這些新技術包括:
單純球囊血管成形術(Balloon Angioplasty,BA):這即是最早的PCI技術,也最早用於治療再狹窄,適用於局灶型ISR(MehranⅠ型),具有操作簡單、即刻效果滿意、併發症少的優勢,而對於瀰漫型ISR(MehranⅡ型)可能再次ISR發生率極高。同時可選用血管內超聲(IVUS)指導治療。需注意,對於纖維斑塊或伴鈣化病變,擴張時球囊易於滑脫,可能導致血管損傷(如夾層),需要更換切割球囊或支架補救治療。隨著藥物球囊技術的成熟和價格下降,該技術可能逐漸被藥物球囊技術取代。
切割球囊血管成形術(Cutting Balloon Angioplasty,CBA):該技術通過定向切割斑塊和新生內膜的彈力纖維,最大限度增加管腔內徑而避免更大的血管損傷和穿孔等風險。一項比較CBA和BA治療再狹窄的隨機對照試驗結果顯示,兩者在MACE和ISR發生率方面無差異,但CBA減少了球囊滑脫和額外支架套用。但與重複DES治療DES-ISR相比,CBA在晚期管腔丟失和血管造影再狹窄方面沒有優勢。CBA也不適用於瀰漫型ISR。目前,CBA常與藥物球囊和支架等技術結合套用。
再次支架植入術:支架術後血管造影即刻效果好,是治療ISR最常用的策略。ISR發生基本機制涉及新生內膜過度增生,因此目前極少使用BMS治療ISR,而最常選用DES。BMS-ISR患者首選DES;對於DES-ISR患者也一般再次選用DES,但往往選用不同抗增殖藥物或非同一生產廠家DES(即所謂轉換策略)。但再次支架術也存在明顯缺點,包括支架內重疊支架後多層支架小梁顯著降低管腔內徑,影響邊支血管開口與血流,局部炎症反應加重和再內皮化延遲等,從而導致復發性ISR。關於第一代DES(主要是西羅莫司和紫杉醇支架)治療ISR的臨床試驗(如RIBS-Ⅱ、TAXUS和SISR試驗)顯示SES和PES治療ISR優於BA和血管內近距離放射治療。但薈萃分析顯示,轉化策略治療ISR降低靶病變血運重建率和MACE發生率。第二代DES具有顯著的優勢,包括更薄的支架小梁、增強抗細胞增殖作用而減弱炎症反應、生物穩定的多聚物,支架生物相容性更高、可通過性和可視性增強等,因此與第一代DES相比,第二代DES藥物釋放時間縮短,再內皮化加快,且減少新生內膜增生。第二代DES主要有依維莫司洗脫支架(EES)和佐他莫司洗脫支架(ZES)兩種。RIBS-IV、RIBS-V和薈萃分析均支持EES治療ISR在最小管腔內徑、直徑狹窄率等方面優於SES和PES,且與DCB比較降低再狹窄率達40%,靶病變血運重建率下降64%。關於ZES的研究也證明,ZES在臨床實踐中作用不劣於EES。因此,2014年歐洲心臟病學會(ESC)關於冠狀動脈血運重建治療指南推薦第二代DES為治療ISR最理想選擇。此外,更新一代DES也逐漸在臨床中推廣套用,包括生物降解多聚物塗層DES和無多聚物塗層DES,其最大程度改善DES的生物相容性,降低長期炎症反應與支架血栓風險,但尚無隨機對照試驗評價其在ISR治療中的套用。生物可吸收支架(Bioresorbable Vascular Scaffolds,BVS)在實現DES作用的同時,可完全體內降解,使冠脈達到近乎“正常化”的理想狀態,從而最大程度減少由於支架小梁未再內皮化誘導的血栓形成和新生內膜增生等晚期支架治療失敗;但受限於技術原因,BVS具有較厚的支架小梁,通過性性能相對下降,因此目前上市的BVS並不適合於ISR治療。僅一些小規模觀察性非隨機對照研究顯示,BVS治療ISR病變顯著降低靶病變血運重建率7.7%~12.2%,且幾乎無血栓形成風險[18, 19],這顯示了BVS在治療ISR方面可能具有誘人的前景。
藥物洗脫球囊(Drug Coated Balloon,DCB):DCB通過單次球囊擴張將超過80%的攜帶藥物送至靶病變而無需額外置入支架,從而降低支架血栓形成和再次ISR風險。目前最常用DCB包被藥物為紫杉醇,這是由於紫杉醇高度親脂性易於進入細胞脂質膜,並可持續存留於血管壁達三個月。DCB較適用於局灶型ISR,對於長病變、支架斷裂或延伸至支架邊緣的ISR,DES可能更適合。DCB治療ISR顯著優於單純球囊擴張術,也不劣於第一代DES。但較多證據如RIBS-Ⅳ研究結果顯示EES治療ISR隨訪1年主要臨床終點(包括心肌梗死、靶血管血運重建和心臟性猝死的複合終點)均優於DCB[20, 21]。另有研究報導,DCB治療ISR可能由於支架內局部擴張導致原支架晚期貼壁不良的後果[22]。
儘管眾多技術尤其是新一代DES可以有效地治療ISR,但最佳化藥物治療方案仍然是ISR治療的基石。目前指南對於ISR患者雙聯抗血小板治療療程未有明確說明,但多數觀點支持延長雙抗時間或強化抗血小板治療可以更多獲益,尤其是對於高血栓風險患者。此外,指南對DCB治療ISR後抗血小板時間也沒有特別說明,但一般地DCB藥物作用時間最長3個月左右,因此雙抗套用時間應至少3個月為宜(1~6個月)。他汀類藥物降低介入治療後晚期管腔丟失和靶病變血運重建率,是預防和治療ISR的最重要藥物之一。研究顯示,富含脂質的內膜與支架植入後新生內膜增生程度呈正相關,血脂未達標和停用他汀治療是導致NAS和極晚期支架治療失敗的最重要危險因素之一[23, 24]。
5. 展望
近年來,儘管基礎與臨床研究使我們對ISR病理生理機制有了全新的認識,但仍未完全闡明。ISR可能和動脈粥樣硬化發病機制一樣,兩者都是血管損失修復和炎症反應為基礎的多因素綜合作用的結果。長期最佳化藥物治療尤其是調脂和抗血小板治療是治療的基石和關鍵。冠脈介入技術和支架器械的發展顯著降低ISR發生率,也為ISR治療提供了更好的選擇。DCB和第二代DES可以有效地治療BMS和DES後ISR;新一代的EES也具有更好的臨床效果,尤其是BVS結合了DCB和DES優勢。BVS被成為“支架4.0”,隨著分子材料的發展,BVS必將成為未來冠脈PCI技術的方向,也向消除ISR和治癒動脈粥樣硬化前進了一大步。

2017/6/27 15:43:36 訪問數:58
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